轻型脑梗死的溶栓治疗

轻型卒中的概念

轻型卒中或小卒中（minorstroke），是临床医生常用的术语，一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性脑卒中，其与短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TIA)的本质区别在于影像学检查有明确的责任梗死灶。但对于轻型卒中的概念，至今仍没有一致的定义。

目前轻型卒中较为广泛接受的定义为基线NIHSS评分≤3分的急性缺血性脑卒中。自轻型卒中概念提出已有40余年,然而许多涉及轻型卒中方面的研究没有给出或给出不同的定义，这些定义大多依据临床表现或（和）基线美国国立卫生院卒中评分（NIHSS评分）来定义轻型卒中的概念。“基线NIHSS评分≤3分的急性缺血性脑卒中”是目前轻型卒中较为常用一项定义。

Ksher等认为理想的轻型卒中定义应至少涵盖如下5个方面：①指那些急性期症状较轻、短中期预后相对较好的急性脑梗死；②适用于各亚型的脑梗死；③能反映病变的程度与性质;④在临床实践中简便实用；⑤不应该与TIA有重叠。

Fisher并对目前较为广泛使用的6种轻型卒中的定义进行评估，最终认为以下两条定义能较好地反映轻型卒中的短期和中期预后：①基线NIHSS评分每亚项得分都为0~1,但意识评分必须为0;②基线NIHSS评分≤3分。第二条定义简洁，易应用于临床,也是目前广泛被国内外学者接受的定义。但是其不足之处在于，基线NIHSS评分3分可以是在—条NIHSS评分亚项有严重的神经功能缺损，也可以是在几个NIHSS评分亚项有较轻的神经功能缺损,而前者的病情往往要重于后者。而第一条定义可以很好地避免这个问题。笔者认为若将上述两条结合起来定义轻型卒中的概念，即“基线NIHSS评分每亚项得分都为0~1分，总分≤3分且意识评分必须为0分”这样可能会更好地反映这类卒中患者的病情严重程度和预后。

“基线NIHSS评分≤5”的急性缺血性脑卒中更容易被排除于溶栓治疗之外:在临床工作中，一般认为轻型卒中患者预后良好,加之溶栓有一定的出血风险，因而常常不予轻型卒中患者溶栓治疗。虽然“基线NIHSS评分≤5分”是目前轻型卒中较为常用的一项标准,但临床医师在评估什么是轻型卒中时总是存在疑问或困难：基线NIHSS评分≤3分的急性脑梗死患者被认为病情较轻，那么基线NIHSS评分为4分或者5分的患者呢？NINDSrt-PA临床试验将轻型卒中定义为NIHSS评分5而作为溶栓治疗的排除标准;瑞典卒中登记研究及其它几项大型流行病学研究将轻型卒中定义为NIHSS评分≤5分,因为这类卒中患者常被排除于溶栓治疗,所以其溶栓率较低；美国心脏病学会“跟着指南走”年到年注册的例在首发症医院的患者(41%)人因为症状较轻或逐渐好转而没有溶栓治疗，其中75%的患者基线NIHSS评分5分。

Meretoja等在对具有禁忌因素患者溶栓治疗的安全性研究中也将轻型卒中定义为NIHSS评分≤5分。除上述大型研究，不少研究均有相同或相似的定义。可以看出，那些由于症状较轻而被排除于溶栓治疗之外的急性缺血性脑卒中其中不少患者都具有高于3分的基线NIHSS评分。基线NIHSS评分≤5分的急性缺血性脑卒中患者在临床实践和临床试验中更易被排除于溶栓治疗。因此,从临床角度，可以将轻型卒中看作是那一类由于症状较轻、基线NIHSS评分较低而被视为不需要溶栓治疗的急性缺血性脑卒中，那么将轻型卒中定义为“基NIHSS评分≤5分的急性缺血性脑卒中”可能更为接近于当前的实际临床状况。

影像学结合NIHSS评分或更佳

NIHSS评分的局限性：NIHSS评分作为一种把神经功能缺损表现量化的工具，可以帮助临床医生迅速对急性脑梗死做出病情评估和在短时间内决定治疗方案。但这一量表亦有缺陷：①NIHSS评分不能涵盖所有的脑梗死表现，尤其对后循环缺血评估不足，不少后循环缺血梗死的患者以头痛、眩晕、恶心为主要症状，虽然此时NIHSS评分为0分,但病情却可能较为严重;②NIHSS评分偏向于左半球,即对于相同的梗死体积,右半球梗死的NIHSS评分会小于左半球。NIHSS评分的半球偏侧性会导致同等梗死体积大小的右侧半球梗死患者因为NIHSS评分达不到溶栓治疗的分值而给予较为保守的治疗方法，这可能会使这些患者的预后较相同梗死体积的左侧半球梗死患者差；③NIHSS评分最大的缺陷在于其并不能反映颅内外血管状态和脑组织灌注状态,而这些信息对指导再灌注治疗尤为重要。NIHSS评分的这些局限性可能会明显地降低其评估轻症脑梗死严重程度的准确性，不少患者入院时被认为病情较轻而没有给予溶栓治疗,之后却出现病情明显恶化而失去溶栓治疗的时机。

用影像学方法定义轻型卒中：近年来已有不少研究利用影像学方法对急性脑梗死进行分型，但对于轻型卒中的这方面研究还很少。Mozqueda等基于脑梗死急性期影像表现提出的波士顿急性卒中影像评分（Bostonacutestrokeimagingscale,BASIS)分型中定义了重型卒中和轻型卒中的概念。其基本原则为：如果在CT血管造影（CTangiography,CTA)或磁共振血管成像（MRangiography,MRA)上有颅内外大血管闭塞表现，则为重型卒中；若无大血管闭塞，但非增强CT或磁共振弥散加权成像上有显著梗死灶,也归为重型卒中；其余都为轻型卒中。

此分型与NIHSS评分及被广泛接受的Alberata卒中项目早期CT评分（albertastrokeprogrammeearlyCTscore,ASPECTS)评分相比,其可以更好地反映预后，也适用于后循环梗死；重要的是，其可以反映脑梗死的始动环节动脉闭塞情况，可以为临床医生决定治疗策略提供更多的依据,尤其是对于轻型卒中患者，可以避免单纯依靠临床表现而出现评估不足。显然,就更合理地评估和治疗轻型卒中患者而言,基于影像学方法的定义比单纯基于NIHSS评分或临床表现的定义具有更多优势,但找出较为合适的方法仍需要更多的临床研究。

轻型卒中的病因与病理生理学机制

目前对轻型卒中的病因学研究较少，且多为小样本研究,这些研究多采用急性卒中治疗低分子肝素试验（TOAST)分型。在这些研究结果中，几乎都是小动脉性卒中所占比例最大,从1/4到1/2不等。而在一些大型溶栓试验所入组的轻型卒中所占比例较小的样本中，小动脉性卒中所占的比例也相应较小：NINDSrt-PA溶栓试验入组的NIHSS多5的样本中(n=),小动脉性卒中占9.4%;SITS-MOST研究入组的例急性脑梗死患者中，小动脉性卒中占8.3%,都明显低于其在全部急性脑梗死中所占的比例（在所有脑梗死中，小动脉性卒中占1/4左右）,这表明小动脉性卒中主要分布于病情较轻的急性脑梗死患者中。

目前认为，轻型卒中的病理生理学机制并无特异性,在此就不再赘述。对于轻型脑梗死中所占比例可能较大的小动脉性脑梗死，其发病机制、病理生理以及溶栓治疗情况尚未完全明了，我们在这里重点阐述急性小动脉性脑梗死的病理生理和溶栓治疗反应。小动脉病最为常见的病理变化为与年龄、高血压病等因素相关的小动脉粥样硬化和玻璃样变性,是小血管病中最为常见的类型。

Fisher基于大量的尸检病理表现提出小动脉病假设：小动脉玻璃样变主要存在于小动脉远端，导致主要的病变类型为无症状性腔梗和脑白质疏松；而小动脉粥样硬化病变主要位于穿支动脉口，当斑块破裂或血栓形成时发生穿支动脉阻塞，导致急性小动脉性脑梗死。但是小动脉粥样硬化和玻璃样变往往同时存在，上述的病因假设和病理生理变化至今还没有得到证实。近年来研究表明，当载体动脉斑块延伸或破裂血栓形成堵塞穿支动脉、斑块碎屑脱落导致动脉到动脉的栓塞等，甚至心源性栓塞也会导致腔隙性梗死,但这并不属于小血管病变的范畴。然而，影像学技术还无法直接观察到小动脉病变情况，临床上诊断小动脉性卒中也存在不少困难。依据腔梗综合征的临床表现和影像学上的小于15mm的腔梗灶表现来诊断小动脉病时，易把一些大动脉粥样硬化病因误归于小动脉病，而小动脉病导致的腔梗灶直径也不一定小于15mm,这也是上述一些轻型卒中病因学临床研究的局限性所在。

迄今也还没有针对小动脉性卒中的特异性溶栓治疗临床试验。而对NINDSrt-PA临床试验中溶栓治疗的51例由小血管病引起的轻型卒中患者分析表明，小动脉性卒中溶栓治疗后的获益及颅内出血发生率与总体无显著差别。另一项研究比较分析11例腔梗综合征与33例非腔梗患者溶栓治疗后的结局，发现亦无统计学差异。上述两项研究提示小动脉性卒中可以受益于溶栓治疗。但有研究表明,脑白质疏松和多发腔梗患者溶栓治疗后出血转化率明显升高，中重度脑白质疏松患者溶栓后症状性颅内出血发生率在10%左右,脑白质疏松也会增加脑出血病死率和溶栓治疗后不良结局率。这提示对于中重度脑白质损害和多发腔梗患者，应谨慎给予溶栓治疗。

轻型卒中的溶栓治疗现状

轻型卒中患者的预后并不是我们想象的那么好:轻型卒中90d累积复发率很高，约20%,及时地进行二级预防可以有效降低复发率和改善长期预后,急性期给予抗栓、抗凝治疗,这也是当前主要的治疗手段。但这些治疗手段并不能有效地防止轻型卒中短期内恶化。NINDSrt-PA临床试验没有将轻症卒中纳入试验范围，因而“阿替普酶”产品说明书指出“阿替普酶治疗轻型卒中和快速好转型卒中的安全性和有效性尚未评价，因此不推荐这类患者使用阿替普酶溶栓治疗”。临床医师在决定是否对轻症卒中患者进行溶栓治疗时总是左右为难，因为必须面对发生颅内出血的风险，并且认为一般这些轻型卒中患者预后较好,所以大多医师不会选择溶栓治疗,或者他们会倾向于对有特定症状的轻型卒中患者进行溶栓治疗,如失语和视野缺损。

而Leira等对TOAST研究结果分析得出,对于轻型卒中患者（基线NIHSS评分≤6),基线NIHSS评分各亚项得分和临床亚型（失语、视野缺损等）与患者预后并无明显相关，这提示单纯依据NIHSS评分或临床特征作为溶栓治疗的排除标准并不合理。并且一系列研究也表明，轻型卒中患者的预后其实并不是临床医师认为的那么好。Khatri等在一项队列研究中分析例未予溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤6)患者的结局,90d后40例患者（29%;95%CI：22%~38%)预后不良（mRS评分2~6分），并且这些预后不良的患者更容易在入院后5d内就发生病情恶化。

Nedeltchev等分析了例轻型卒中和病情逐渐好转型卒中（NIHSS评分中位数为2)患者的90d预后,38例（23.5%)预后较差(mRS评分2~5分），2人（1.3%)死亡；Smith等对“跟着指南走”项目中例尽管在症状首发2医院却被排除于溶栓治疗的轻型卒中和逐渐好转型卒中患者分析研究表明,28.5%的患者出院时在没有他人的帮助下不能行走。

此外，Leira等研究TOAST项目中例轻型卒中（NIHSS评分≤6)患者90d结局,发现32%的患者预后不良（mRS评分2~6分)。其它类似的研究也同样表明，轻型卒中的患者虽然症状轻微，但25%~35%的患者在出院时或发病90d后有不同程度的残疾。

对时间窗内的轻型卒中患者溶栓治疗——逐渐被临床医生所接受：多个研究表明，轻型卒中是溶栓治疗最常见的排除标准或禁忌症之一，大约30%~60%在溶栓时窗内入院的急性脑卒中患者因为症状较轻或逐渐好转而没有进行溶栓治疗。然而，以何种标准判断轻型卒中不行溶栓治疗还没有一致标准。显然，将轻型卒中列为禁忌，这只是共识，却没有好的循证医学证据支持。Joshua等在SPOTRIAS(SpecializedProgramofTranslationalResearchinAcuteStroke)项目中研究表明各个医学中心轻型卒中（NIHSS评分0?3分）的溶栓率差别很大,从2.7%到18%不等，其主要原因是医师的判断标准不同；PRACTISE(PromotingAcuteThrombolysisinIschemicStroke)试验中受干预的6个医学中心轻型卒中的溶栓率也显著高于对照组的6个医学中心。这些现象都反映当前对于轻型卒中最优化治疗的相关知识甚是缺乏,没有较为一致的认识。

不少医学中心逐渐认识到，将在时间窗内的轻型卒中列为rt-PA治疗的禁忌似乎不太合理，因而对于此类患者他们会在明确告知相关医学知识的情况下征求患者意见，接受溶栓治疗的轻型卒中患者的数量也在不断增加。Joshua等研究指出，在其研究范围内的8个医学中心，轻型卒中（NIHSS评分≤3)的总溶栓率从年的4.8%显著上升到年的10.7%(P=0.);-年瑞典卒中登记研究分析结果表明轻型卒中（NIHSS评分≤5)溶栓比例的增加促使瑞典整体溶栓率增加——溶栓治疗的急性脑梗死患者中轻型卒中所占的比例从年的22.1%上升至年的28.7%(P=0.02)。此外,近二十年来，主要的大型随机对照临床试验入组的急性脑梗死患者的病情严重程度有逐渐下降的趋势。这些趋势均表明轻型卒中的溶栓治疗逐渐被医师所接受，因而不少研究提出要改写当前急性缺血性脑卒中溶栓治疗的排除标准。

轻型卒中溶栓治疗的临床研究

循证医学证据已表明溶栓治疗是当前急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法,但总的溶栓率却很低,将轻型卒中排除于溶栓治疗是主要原因之一。近年来,越来越多的证据表明使用rt-PA溶栓治疗的禁忌症不必太严格而限制rt-PA在急性脑卒中治疗中的使用，那么对于在时间窗内的轻型卒中患者,溶栓治疗会使他们获益吗？发生颅内出血的风险有多大呢？

越来越多的临床研究证据表明，轻型卒中可以受益于溶栓治疗——获益与风险:NINDSrt-PA研究组分析入组的轻型卒中（分别分析5种不同定义的轻型卒中）患者溶栓治疗的获益风险比，与总体溶栓治疗组无明显差异，校正比值比为2.0(95%CI:1.4~2.9),36小时内症状性颅内出血的发生率为0%~4%,且基线NIHSS评分越低,症状性颅内出血的发生率越低。此研究表明轻型卒中患者可以像重型卒中一样获益于溶栓治疗。

Steffenhagen等回顾分析CASES(CanadianAlteplaseforStrokeEffectivenessStudy)研究中溶栓治疗的78位轻型卒中患者（NIHSS评分≤5),与NIHSS评分5分的溶栓治疗组相比，症状性颅内出血的发生率为2.6%(vs.4.7%；P=0.),90天良好结局率(mRS评分2)为74.7%(vs34.7%;RR,2.2;95%CI:1.8~2.5;P0.),死亡率为8%(vs.22.9%;RR,0.35,95%CI:0.16~0.76,P=0.)。Kohrmann等研究显示,32例接受溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分5)患者，1例发生无症状性颅内出血,94%患者的90天结局良好（mRS评分2),47%的患者没有留下任何后遗症,而没有溶栓治疗的轻型卒中患者的不良结局率高达34.7%(P0.0)。

Hassan等回顾分析52例接受溶栓治疗的轻症卒中（平均NIHSS评分6±2)患者,73%患者结局良好（mRS评分2),而对照组为34%,有显著统计学差异（P=0.),其中治疗组有1例发生颅内出血，对照组为4例。同样,Hassan等在另一项研究中回顾性分析了27位溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤6)患者结局,出院时92.6%的患者mRS评分2,而对照组为仅为50%(P0.),对照组与治疗组颅内出血发生率无显著差异,(OR,0.88;95%CI：0.05-14.09;P=1)。

此外,研究表明对轻型卒中患者溶栓治疗还会节省可观的社会经济资源：Khatri等分析了年辛辛那提州和北肯塔基州16个医学中心位轻型卒中患者的记录,从而分析估计，若使用rt-PA对轻型卒中患者溶栓治疗可以明显减少因轻型卒中致残患者的数量，这样每年可以节省2亿美元开销在残疾人上的费用，并提出应该开始大规模的临床试验以评估轻型卒中溶栓治疗的获益与风险。

上述的临床研究表明，溶栓治疗可以显著改善轻型卒中患者的预后，并且不会增加其颅内出血的风险。不少溶栓治疗后颅内出血的风险研究也得出同样的结论：Singer等在一项多中心回顾性研究中得出接受溶栓治疗的急性脑梗死患者,发生颅内出血的风险与梗死面积相关，大面积脑梗死患者发生出血的风险是小病灶梗死患者的5倍，这表明轻型卒中溶栓治疗的出血风险会更低。Meretoja等分析至年间位接受溶栓治疗的患者,其中人至少有一个禁忌症（包括轻型卒中）,发现这些禁忌因素并不会增加症状性颅内出血的发生率，除高龄因素外与不良结局也无明显相关，这也从一定程度上说明轻型卒中患者的溶栓治疗是安全的。

上述研究大多为回顾性研究,并且每个研究的入组标准不一,不过这些研究结果仍然提示我们，对轻型卒中患者不予溶栓治疗可能是不利的。越来越多的临床专家也对把轻型卒中作为溶栓治疗的禁忌症提出质疑,认为有必要改变当前临床处理思路。一份关于全球临床专家对当前溶栓治疗的适应症与禁忌症意见的调查结果显示,30例参与的专家一致认为“NIHSS评分为2或3”就应该考虑溶栓治疗。

少数临床研究证据不支持对轻型卒中溶栓治疗:虽然大多数临床研究证据支持对时间窗内的轻型卒中患者溶栓治疗，少数临床研究表明溶栓治疗不会改善其结局。Khatri等对NINDSrt-pA临床试验入组的58例（46例在rt-PA治疗组,12例在安慰剂组）轻型卒中（NIHSS评分≤5)患者进行分析,治疗组与安慰剂组90天结局并无统计学差异。Huisa等比较59例溶栓治疗和74例未溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤5)患者的90天结局,两组分别有57.6%和68.9%的患者结局良好（mRS评分2),亦无统计学差异（OR,0.93;95%CI：0.39-2.2；P=0.87)。不过需要指出的是，此两项研究都存在较为明显的局限性，两项研究的治疗组与安慰剂组的患者存在明显的选择偏倚。前一项研究中,4位患者治疗前已存在残疾并且都在治疗组;而后一项研究中，治疗组的患者病情要重于安慰剂组患者（NIHSS评分3.4±1.4vs1.9±1.3,P0.0)。这种选择偏倚可能会较为明显地低估溶栓治疗效果。

哪些轻型卒中患者更应该溶栓治疗？由前可知，大约2/3的轻型卒中患者预后良好，若对轻型卒中患者一律溶栓治疗,让预后良好的这部分患者承担额外的出血风险并不是好的选择。若能理想地识别出具有高危风险预后不良的这部分患者再给予溶栓治疗，可能会有比较理想的获益项险比。不少研究已经尝试找出预后不良的轻型卒中患者的原因或特征。

Ohara等回顾分析了72例首发症状后3h医院,但因为症状轻微而没有溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤5)患者，发现大血管闭塞（OR,6.90;95%CI：1.31-47.51；P=0.)和NIHSS评分3分(OR,8.00;95%CI：1.20-79.31；P=0.)是不良预后的独立危险因素，而影像学证据也表明，大血管病变导致的轻型卒中更易出现进展性缺血灶。Coutts等研究表明轻型卒中（NIHSS≤3分）颅内外动脉狭窄程度50%的患者预后不良(RR,2.92;95%CI：1.81-4.71)。同样，Rajajee等分析39例因轻型或逐渐好转的急性脑梗死患者的MRA表现与预后关系,发现颅内动脉闭塞患者更易发生早期病情恶化（OR,18;95%CI：1.6-；P=0.02),且预后显著差于无动脉闭塞患者（OR,7;95%CI：1.2-38,P=0.04)。台湾彰化地区的一项研究也表明NIHSS评分為3分是轻型卒中患者预后不良的一项独立危险因素（OR,5.95;95%CI：1.10-32.12)。

此外,Asdaghi等研究轻型卒中患者弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI)与灌注加权成像(perfusionweightedimaging,PWI)演变特征与病情变化的关系后发现,急性期DWI、PWI显示病灶越大的患者，越易发生早期复发且预后不佳。“复发”多为PWI显示的低灌注区进展成梗死灶导致的,而并非出现新的区域梗死,这提示病灶的扩大为病程的自然进程，溶栓治疗可能会使这类患者受益较多。

上述研究表明，颅内外大血管闭塞、急性期DWI成像显示有相对较大的梗死灶、PWI成像显示有较大的低灌注区和NIHSS评分為3等是轻型卒中患者不良预后的重要因素。这提示选择性的对具有这些特征的轻型卒中患者进行溶栓或者其它再灌注治疗可能更为合理。即对于NIHSS评分3分的轻型卒中患者应积极地给予溶栓治疗;对于NIHSS评分≤3分的轻型卒中患者，快捷的影像学评估发现有大血管闭塞或严重狭窄、或有相对较大的梗死灶、或有较为显著的缺血半暗带等也应积极的给予溶栓治疗。但这种选择性溶栓治疗方式有待进一步研究证实。

神经影像学方法指导轻型卒中的溶栓治疗:近年来不少研究以影像学方法包扩非增强CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式CT和多模式MR等对急性脑梗死患者进行选择性溶栓治疗，以弥补临床选择标准的不足。并且在以“DWI/PWI不匹配”选择性溶栓治疗方面取得较多进展。临床医生以临床标准决定轻型卒中患者是否溶栓治疗时往往会低估轻型卒中病情严重性，影像学检查可以更直观的显示梗死的程度及性质、血管状态以及症状背后的病理生理状态。以影像学方法对轻型卒中患者选择性溶栓的研究还比较少，不过这些研究取得了肯定的结果。

有研究表明，部分轻型卒中患者往往具有更显著地DWI/PWI不匹配区，这类患者溶栓治疗后潜在的获益可能会很大。Kruetzelmann等回顾分析了6例以多模式MRI指导溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3),这6例患者在症状首发后6h内MRI检查发现大脑中动脉近端闭塞或具有显著DWI/PWI不匹配区后给予溶栓治疗,取得良好的效果,5例患者90d后mRS评分2分,1例mRS评分为2分。同样，Desilles回顾分析28例溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3),这些患者急性期MRI检查显示有显著的PWI低灌注区域和DWI/PWI不匹配区,溶栓治疗后90d结局均良好(mRS评分0~2分），并且两个研究中所有患者都未发生颅内出血。上述两个研究提示以MRI对轻型卒中选择和指导溶栓治疗可能会更有针对性且能降低出血的风险。

结语

当前轻型卒中还没有较为一致的定义,也常被认为是溶栓治疗的禁忌症，但近年来研究提示轻型卒中患者可以受益于溶栓治疗。此外,神经影像学的发展为轻型卒中的评估和治疗带来更大的空间。基于此，高质量的临床研究可能需要尽快开展，以评估这类患者的获益风险比，让轻型卒中患者能尽快接受更合理的治疗。