纤溶酶治疗急性期脑梗死的随机双盲对照研究

论文要点◆◆◆降纤治疗已纳入国内外多个脑梗死的治疗指南，并明确推荐。我国指南指出，对于非溶栓治疗的急性期脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者，推荐使用降纤治疗。纤溶酶就是降纤药物的一种。纤溶酶降低纤维蛋白原和纤维蛋白，促使内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物，起到抗栓作用。其次，纤溶酶在抗栓的同时不会破坏血管壁的完整性，出血风险小。◆◆◆设计随机双盲对照方案，纤溶酶(纤溶酶组)治疗急性期脑梗死患者，不仅生活依赖率(13.6%)低于对照组(34%)(P0.05)，而且神经功能缺损恢复程度优于对照组(P0.05);2组HT发生率差异无统计学意义;伴HT患者的预后不劣于不伴HT的患者。◆◆◆此随机双盲对照研究表明，对于不适合溶栓治疗的急性期脑梗死患者，纤溶酶能够明显提高患者生活质量，降低神经功能缺损。即使对于伴HT急性期脑梗死患者，使用纤溶酶也不会影响患者的预后。因此，纤溶酶治疗急性期脑梗死疗效显著，安全可靠，值得在临床推广。摘要

目的：评价纤溶酶治疗急性期脑梗死的疗效及安全性。方法：采用随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，纳入非溶栓治疗的急性期脑梗死患者例，随机分为纤溶酶组55例和对照组60例;在脑梗死基本治疗的基础上，纤溶酶组给予纤溶酶～U，静脉滴注7d，对照组给予生理盐水(安慰剂)mL，静脉滴注7d。比较2组发病后90d的死亡率及生活依赖率，住院期间神经功能缺损评分及发生出血性转化(HT)情况。结果：2组发病后90d死亡率差异无统计学意义，但纤溶酶组生活依赖率低于对照组(P0.05);住院期间纤溶酶组神经功能缺损恢复程度优于对照组(P0.05);2组HT发生率差异无统计学意义;伴HT患者的预后不劣于不伴HT的患者。结论：纤溶酶治疗急性期脑梗安全、有效。

1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选择年7月～年12月在我院住院治疗的急性脑梗死患者例，均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南中的诊断标准[3]，发病约72h，患肢肌力≤IV级，患者或家属知情同意，并签署知情同意书;排除颅内出血、患有严重的其他内科基础疾病、近1个月内有重大手术史及拒绝参加研究者。

　　1.2方法

　　1.2.1知情同意及分组本研究遵照中华人民共和国国家食品药品监督管理局制定的《药物临床试验质量管理规范》。治疗前告知患者或家属参加此试验，可能被分入纤溶酶治疗组或生理盐水对照组，其他治疗均按指南进行，并向其交代参加此试验的获益及可能存在的风险，患者或家属签署知情同意书。计算机产生随机数字，患者随机编入纤溶酶组及对照组。分组结果装入不透明信封，交由第2位研究者执行。

　　1.2.2治疗方案纤溶酶组在皮试阴性后给予纤溶酶～U+生理盐水mL，静脉滴注，1次/天，7d(体重70Kg者给予U，体重≤70Kg者给予U)。对照组给予生理盐水mL，静脉滴注，1次/天，7d。2组均加用脑梗死基础治疗。治疗7d后复查头颅CT明确有无颅内出血，病情变化时随时复查头颅CT。治疗期间出现颅内或其他部位出血时，立即停用纤溶酶及阿司匹林，改为中性治疗。

　　1.2.3疗效判断由第3位不了解分组及治疗情况的研究者进行评价。主要判效指标：随访患者发病后90d的死亡率，采用Barthel指数量表(barthelindex,BI)对患者日常生活能力(activitiesofdailyliving,ADL)进行评价，BI≤60分为生存依赖[4]。次要判效指标：于入院和出院时，采用美国国立卫生院脑卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)对患者进行神经功能缺陷程度评分，同时记录患者既往病史、身体质量指数(bodymassindex,BMI)、入院时血压等数据。安全性评价：患者住院期间颅内出血转化(hemorrhagictransformation,HT)的发生率及出现HT后的预后分析。

　　1.3统计学处理

　　使用SPSS17.0软件处理数据。计量资料以(x±s)表示，两样本若服从正态分布，采用t或t’检验;两样本若非正态分布，采用秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ^2检验或四格表确切概率法。P0.05为差异有统计学意义。

2结果

　　2.1基线情况比较

　　对照组纳入60例，纤溶酶组纳入55例。治疗前2组基线水平差异无统计学意义，见表1。 　　

　　2.2主要判效指标比较

　　发病90d时随访：失访17例(14.8%)，纤溶酶组8例，对照组9例;死亡7例，纤溶酶组3例，对照组4例，差异无统计学意义[P=1.,RR0.81(0.12,5.43)]。BI指数评价结果显示，纤溶酶组生存依赖患者6例(13.6%)，对照组16例(34%)，纤溶酶组的生存依赖的患者比例低于对照组[P=0.,RR0.40(0.17,0.93)]。

　　2.3次要判效指标比较

　　纤溶酶组入院和出院时NIHSS评分的差值为(3.05±2.84)分，对照组NIHSS评分的差值为(1.98±2.68)分(P=0.04)，提示纤溶酶组住院期间神经功能缺损恢复更多。

　　2.4安全性比较

　　纤溶酶组发生HT7例(12.7%)，治疗组4例(6.7%)，差异无统计学意义(2=1.，P=0.27)。本组伴HT者(11例)入院时的HIHSS评分高于不伴HT者(例)(P0.05)，但两者出院时的评分及出入院评分差值的差异无统计学意义，见表2。 　　

3讨论

　　作为超急性期溶栓治疗的补充，降纤治疗被国内外多个指南纳入，并明确推荐，如美国AHA/ASA7年版缺血性卒中治疗指南[5]。我国指南提出，对于不合适溶栓治疗并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者，推荐使用降纤治疗[1-3]。

　　纤溶酶是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶(治疗剂量无明显毒副作用)[6]，降解纤维蛋白原及纤维蛋白，使其易清除。同时，促使内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物，并增强其活动，具有抗栓作用。

　　本研究结果显示，纤溶酶治疗脑梗死急性期患者安全、有效，降低患者生活依赖率，有助于住院期间神经功能的恢复。使用降纤药物，存在出血风险。本研究，纤溶酶组的HT发生率与对照组差异无统计学意义。可能因纤溶酶进入体内后，血栓将其与α2-抗纤维蛋白溶酶隔离，血栓溶解、排出后，纤溶酶与α2-抗纤维蛋白溶酶结合，并迅速被分解，不影响血管壁完整性，发生出血风险小[7]。为提高纤溶酶的疗效，有学者建议合用α2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂，但是安全性方面未予讨论[8]。本研究显示，伴HT患者入院时的NIHSS评分高于不伴HT者，提示HT与梗死面积及严重程度有关[9];但两者出院时及出入院NIHSS评分的差值的差异无统计学意义。因此，即使出现HT，也不会影响患者的预后。除血肿外，其余类型的HT对预后影响不大[10]。本组影像学显示，主要为出血性梗死，未出现大面积血肿。降纤治疗出现的颅内出血多为出血性梗死，与溶栓后颅内出血的影像学分型不同。

　　综上所述，纤溶酶治疗急性期脑梗死安全、有效。但仍期待大样本多中心的前瞻性随机对照研究进一步分析。

参考文献

[1]全国降纤酶临床再评价研究协作组.降纤酶治疗急性脑梗死的临床再评价-多中心前瞻性随机双盲对照研究[J].中华神经科杂志,0,33:-.

[2]全国降纤酶临床再评价研究协作组.降纤酶治疗急性脑梗死临床再评价(Ⅱ)[J].中华神经科杂志,5,38:11-16.

[3]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南[J].中华神经科杂志,,43:-.

[4]UyttenboogaartM,LuijckxGJ,VroomenPC,etal.Measuringdisabilityinstroke:relationshipbetweenthemodifiedRankinscaleandtheBarthelindex[J].JNeurol,7,:-.

[5]AdamsHPJr,delZoppoG,AlbertsMJ,etal.GuidelinesfortheEarlyManagementofAdultsWithIschemicStroke[J].Stroke,7,38:-.

[6]李佐刚,丁浩涵,王展,等.蛇毒纤溶酶的一般药理作用[J].生物技术,4,14:11-13.

[7]MarderVJ,NovokhatnyV.Directfibrinolyticagents:biochemicalattributes,preclinicalfoundationandclinicalpotential[J].JThrombHaemost,9,8:-.

[8]LeeKN,JacksonKW,ChristiansenVJ,etal.Enhancementoffibrinolysisbyinhibitingenzymaticcleavageofprecursorα2-antiplasmin[J].JThrombHaemost,,9:-.

[9]尹俊雄,曾宪容.脑梗死后出血性转化[J].国际脑血管病杂志,,19:-.

[10]PaciaroniM,AgnelliG,CoreaF,etal.EarlyHemorrhagicTransformationofBrainInfarction:rate,PredictiveFactors,andInfluenceonclinicalout







































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