急性脑梗死的静脉溶栓与血管内再通治疗路

目前卒中在中国每年致死的人数已超过肿瘤和心血管疾病，成为了第1位致死性疾病，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。循证医学虽然证实于发病4.5h内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是急性脑梗死的首选治疗，但此药仅能使其中一小部分的患者获益[1]。其主要原因可能与其使大血管闭塞所致的卒中患者实现血管再通的可能性偏低有关，如大脑中动脉M1段再通率约30%，颈内动脉末端再通率仅约6%[2]。另外，能在静脉医院且具备溶栓适应证的患者数量非常有限，即使在当今的欧美国家亦不超过10%[3]。鉴于静脉溶栓存在这些不足，血管内治疗急性脑梗死在科学技术突飞猛进的大背景下顺势而生。在刚过去的近15年内，以年PROACTⅡ（ProlyseinAcuteCerebralThromboembolismⅡ）试验[4]、年IMSⅡ（InterventionalManagementofStrokeⅡ）试验[5]、年MERCI（MechanicalEmbolusRemovalinCerebralIschemia）试验[6]、年Penumbra试验[7]为代表的血管内治疗大血管闭塞所致急性脑梗死临床研究均取得了辉煌的成就。年SWIFT试验[8]和TRVEO2试验[9]结果在Lancet的发表也给了脑血管介入从业人员开阔的视野和百倍的信心。因此，年3月美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）颁布的《急性脑梗死早期治疗指南》将这些结果均赋予了较高级别的循证医学证据[10]。

但最近在NewEnglandJournalofMedicine发表的IMS-Ⅲ试验[11]、SYNTHESISExpansion试验[12]、MRRESCUE试验[13]的研究结果却一致表明，血管内治疗急性脑梗死的疗效并不优于静脉溶栓。这些对血管内治疗带有负面结论的多中心、随机研究结果的发表，毫无疑问更加确定了静脉溶栓在处理急性脑梗死中的“霸主”地位，亦为从事卒中领域的临床工作者制定了宏观的总体原则。但笔者在此试问：这些随机试验设计的缜密程度是否真的无懈可击？是否因为这些结果的发表从此就全面地否定了血管内治疗，甚至到了对其说“不”的地步？在此，笔者将依据年AHA/ASA颁布的《急性脑梗死早期治疗指南》及上述近期发表的临床研究，阐述一些对血管内治疗急性脑梗死的个人思考。

一、血管内治疗亦要遵循“时间就是大脑”这一总体原则

目前rt-PA静脉溶栓疗效数据表明，若发病至治疗的时间为1.5h内，治疗4.5例患者就有1例患者获益[改良Rankin量表（mRS）评分2分]；若发病至治疗的时间为1.5~3.0h、3.0~4.5h、4.5~6.0h，则分别需要治疗9、14.1及21.4例患者才能使1例患者获得良好预后；发病至rt-PA用药时间越短，患者3个月良好预后的可能性越大[14]。年3月AHA/ASA颁布的《急性脑梗死早期治疗指南》进一步强调了明确发病时间对rt-PA治疗急性脑梗死的重要意义。指南指出:发病3h内rt-PA静脉溶栓证据为Ⅰ类证据A级推荐；发病3.0~4.5h内证据为Ⅰ类证据B级推荐。无论是标准的静脉溶栓还是多模式的血管内治疗，都必须遵循“时间就是大脑”这一总体原则。SYNTHESISExpansion试验纳入对象为发病4.5h内的急性卒中患者，目的是比较标准静脉溶栓与血管内治疗的疗效。在尊重该试验结果（血管内治疗急性脑梗死的疗效并不优于标准静脉溶栓）的同时，亦需看到它的不足之处，即血管内治疗组开始治疗的中位数时间较标准静脉溶栓组晚1h[12]。另外，IMS-Ⅲ试验的目的是比较发病3h内由大血管闭塞所致的急性卒中患者经标准静脉溶栓或给予动静脉联合治疗哪种方法更有效[11]。其中期研究结果否定了动静脉联合治疗方案，故该试验提前被终止。该试验的初衷是考虑大血管闭塞实施静脉溶栓的疗效欠佳，为遵循在时间窗内静脉溶栓是急性脑梗死治疗的“金标准”这一原则，设计了该研究。此设计的新意在于体现了＂时间就是大脑＂这一理念。该试验在血管内治疗之前先采用静脉溶栓，虽遵循了“金标准”总体原则，但它相对直接采取血管内治疗的本身而言，则实为治疗时间的延误。另外必须注意到，IMS-Ⅲ试验尽管强调尽可能避免血管内治疗的时间延误，但与IMS-Ⅰ试验[15]启动血管内治疗相比仍晚了32min。且由IMS-Ⅰ和IMSⅡ研究表明，血管内治疗30min的延误可使10%患者丧失获得良好预后（mRS评分2分）的机会。IMS-Ⅲ试验存在的这些不足可能在不同程度上影响了阳性结果的获得。在版指南中明确指出：“正如静脉溶栓一样，缩短症状发作至启动血管内治疗这段时间是患者获取良好预后的必要条件，所有的努力就在于此（Ⅰ类证据B级推荐）。”总之，对于血管内治疗而言亦必须遵循“时间就是大脑”这一原则。若未遵循这一原则，则不能从根本上反映血管内治疗急性脑梗死的疗效。

二、血管受累部位决定治疗方法的选择

若抛开“时间窗”内实施静脉溶栓这一总体性原则，急性脑梗死患者是采取静脉溶栓还是血管内治疗至今没有统一的标准。目前静脉溶栓数据表明，颈内动脉与大脑中动脉串联病变、颈内动脉末端闭塞（T形病变）、大脑中动脉M1段闭塞、M2段闭塞、基底动脉闭塞经治疗后血管再通率分别为27%、6%、30%、44%、30%[2]；而前循环血管内治疗再通数据在颈内动脉、T形病变、大脑动脉M1段、M2段、M3/4段及大脑前动脉分别为85.4%、62.7%、75.9%、57.7%、48.1%及62.5%[16]。从这两组数据证实，大血管闭塞经血管内治疗获取血管再通的比例要明显高于静脉溶栓治疗的对应值；相对较小的血管病变经这2种方法治疗在血管再通率上无明显差异。理论上，血管再通是缺血脑组织实现有效灌注的前提条件。因此，能及早地甄别卒中患者是否因大血管闭塞所致非常重要。此观点在版新指南中亦有体现，如“经过严格挑选发病6h之内的因大脑中动脉主干闭塞所致的卒中患者在不适合静脉溶栓的条件下采用动脉溶栓是获益的（Ⅰ类证据B级推荐）”。此证据是否适合其他部位的大血管病变？既然动脉内溶栓治疗能使大血管闭塞所致的卒中患者获益，试问其他的多模式血管内治疗方法疗效怎样？譬如，SWIFT试验[8]和TRVEO2[9]试验中所用的支架样取栓装置是否比单纯的动脉溶栓的疗效更好？这些问题于新版指南中尚未给出答案。与IMS-Ⅲ试验[11]和MRRESCUE试验[13]相比，SYNTHESISExpansion试验[12]纳入标准不同。后者在NIHSS评分和责任血管的病变类别均未作要求的前提下比较发病4.5h内卒中患者经标准的静脉溶栓治疗与多模式血管内治疗之间的疗效差异，得出的结论是血管内治疗组的疗效并不优于静脉溶栓组。但该研究存在的另一个缺陷即为血管内治疗组采用rt-PA动脉内溶栓治疗的患者比例高达66.1%。这些数据能否代表当前的血管内再通水平值得商榷。采用Solitaire及TRVEO2支架样取栓装置迅速地开通血管，并在此基础上使用小剂量的rt-PA动脉内给药，可能是大血管闭塞再通后实现脑组织有效灌注的较好方法。另外，保护重要血管的再通以最大限度减轻神经系统功能缺失，是血管内治疗需要考量的重要因素。譬如，面对“T”形病变的患者，即使不能挽救完整的大脑前动脉及大脑中动脉，但可采用血管内治疗尽可能地使大脑前动脉及大脑中动脉M1段再通，目的是让大脑前动脉皮质支发挥代偿作用及保留豆纹动脉，最大程度地改善患者预后。

三、侧支循环是急性脑梗死治疗必须重视的因素

1.侧支循环是缺血半暗带存在的基础：目前普遍认为，缺血半暗带是指因血流减少濒临死亡的脑组织区。缺血半暗带随着卒中患者发病时间延长而衰竭，尽快恢复血流以挽救濒临死亡的脑细胞是急性脑梗死患者获益的理论基础[17-18]。基于此理论，MRRESCUE试验[13]尝试验证血管内治疗发病8h内由大血管闭塞所致且伴有有益缺血半暗带卒中患者的临床转归要优于标准静脉溶栓治疗，无论患者是否伴有缺血半暗带。但令人遗憾的是该研究结果未证实上述假设，而是得出了“与静脉溶栓相比，基于影像学层面的有益缺血半暗带不能作为急性脑梗死患者经血管内治疗能获益的标志”的结论。解释这一阴性结果可能的原因有：基于影像学层面的缺血半暗带不科学或不存在；卒中8h内后期仍伴有有益缺血半暗带的患者无论给予何种治疗均有良好的预后，其可能的原因与良好的侧支循环维持闭塞远端脑组织存活有关；伴有有益缺血半暗带的血管治疗组血管再通率仅为67%，较以前相同类别再通装置报道的再通率偏低；CT灌注成像与核磁共振灌注成像对缺血半暗带诊断价值不一致。正是因为MRRESCUE试验存在这些不足或问题，故还不能完全否定缺血半暗带的存在的意义。实际上，侧支循环的形成是缺血半暗带存在的必要条件，是急性缺血卒中治疗过程中不可忽略的重要因素。MRRESCUE试验并没有分析侧支循环对结果的影响。

2.急性脑梗死治疗方案的制定有必要评估侧支循环的作用：目前的指南表明，发病4.5h内满足静脉溶栓适应证的卒中患者应首选考虑给予静脉溶栓治疗。在临床实践中，充分遵循此原则的同时亦不能忽略侧支循环这一个体化因素的作用[19]。对于时间窗内的小血管病变所致的卒中患者，静脉溶栓为其首选治疗方法，不需要考量侧支循环因素。对于时间窗内的大血管病变所致的卒中患者，实施静脉治疗前亦需考量侧支循环因素。只有侧支循环丰富的患者血管再通后才能最大程度实现有效再灌注及减少再灌注损伤。尤其对于那些超时间窗的大血管病变所致的卒中患者，采用血管内治疗前更要考量侧支循环因素。因为实践证明，侧支循环差的超时间床患者于血管再通后发生无效再灌注的可能性相当高，甚至并发致死性脑出血；反之，只有侧支循环丰富的超时间床患者经血管内治疗后才能获益。

四、血管内治疗急性脑梗死总结与展望

卒中是一个亟需解决的社会问题，需要全社会共同参与。作为卒中领域的从业人员必须高度







































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