胞磷胆碱治疗缺血性脑卒中及相关疾病的研究

2胞磷胆碱与缺血性脑卒中

2.1缺血性脑卒中

是指由于脑血管阻塞导致的脑血管血液供应中断。

其发生发展取决于2个基本变量：一是脑血流减少的程度，二是局部缺血的时间。

脑梗死发生后若在“再灌注时间窗”内恢复循环，则可能完全痊愈。在缺血条件下，细胞缺乏生物合成所必需的高能磷酸盐，内源性胞磷胆碱的合成受阻，导致神经元受损。

脑缺血区域可分为密集缺血区域的核心区和外周梗死区域的半影区，受缺血时间的长短和脑血液回流的影响，两区的细胞损害程度不同。

脑缺血时由于能量衰竭，电压依赖的离子通道（包括钙离子通道）、谷氨酸受体和各种信号传导系统被激活，导致细胞膜去极化及细胞死亡。在核心区最终会出现细胞能量的急性衰竭，离子内环境失衡，细胞水肿和细胞膜分裂等。

在半影区由于坏死、自噬信号被激活而最终可能发生细胞程序性死亡。在脑梗死的早期阶段，核心区域可以很小，而半影区可以很大，为消除核心区域及抑制缺血的进展，运用各种方法来达到快速的再通非常重要。半影区疗效比核心区域要好，目前除外早期已再通的区域能治疗，核心区域的治疗还是个难题。如果脑血管再通时间过晚，或残留的脑血回流过低，溶栓治疗出血的并发症以及自由基导致再灌注损伤的风险会更高。

2.2胞磷胆碱对神经细胞膜修复和神经元保护

胞磷胆碱可促进神经恢复、神经生成和血管发生，减少神经死亡。

其通过增强质膜囊泡摄取钠离子依赖的谷氨酸的能力，以及通过提高星形胶质细胞对谷氨酸盐的摄取水平，来减少缺血损害。在大鼠缺血性脑卒中模型中，若立即给予胞磷胆碱治疗可改善大鼠的认知功能，减轻脑白质损害。

若延缓治疗虽不能减轻脑白质损害，但仍可改善认知障碍。

胞磷胆碱通过减少游离脂肪酸的释放，恢复线粒体ATP酶及细胞膜Na+/K+ATP酶活性来抑制缺血损害的进展。

总之，胞磷胆碱可通过减少缺血损害和发挥神经保护作用来改善记忆和学习技能。

胞磷胆碱能改善缺血性脑卒中大鼠的躯体感觉功能及运动功能。

给予胞磷胆碱治疗后，梗死周围区域轴突紧密性与对照组相比无变化，但大鼠脑室下区、海马齿状回及梗死周围区域的5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）阳性细胞数目增多；脑缺血损伤区域的钙离子偶联接头分子1的免疫反应性降低；N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗MK-受体偶联及介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递的AMPA受体偶联均增加。以上结果均提示胞磷胆碱可促进神经新生，具有神经保护作用。

腹腔注射mg/kg胞磷胆碱能显著减少大鼠脑梗死面积，降低血浆白细胞介素6（IL-6）水平，减少脑皮质和纹状体的细胞死亡，其疗效优于静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂，说明高剂量胞磷胆碱可治疗急性缺血性脑卒中，即使在不使用溶栓药物的前提下也具治疗作用。

在缺血性脑卒中动物模型多篇报道中，胞磷胆碱对永久性缺血性脑卒中和短暂性缺血性脑卒中的疗效没有差异，对脑血管近端闭塞的疗效优于远端闭塞。此外，胞磷胆碱对缺血性脑卒中大面积梗死的疗效更佳，且具剂量依赖性，胞磷胆碱联合其它溶栓药或神经保护药物疗效更显著。

以上研究均表明胞磷胆碱具神经细胞膜修复、神经元保护的作用，适用于脑卒中等疾病的治疗。

2.3胞磷胆碱与神经递质

胞磷胆碱参与磷脂酰胆碱合成的关键步骤，并参与大量代谢途径，调控神经递质水平及神经细胞膜磷脂生物合成。

多巴胺是调控运动、注意力等方面的重要神经递质，乙酰胆碱是影响学习和记忆及其它神经系统功能的神经递质，两者减少是脑卒中后认知障碍的重要因素。胞磷胆碱可增加体内多巴胺和乙酰胆碱的水平，胞磷胆碱可能通过增强酪氨酸羟化酶的活性，抑制多巴胺在神经末梢的重吸收来增加多巴胺的合成。

此外，胞磷胆碱对阿片类药物和γ氨基丁酸(GABA)受体介导的中枢损害有保护作用。

Eyigor等[14]的大鼠实验结果显示，静脉注射胞磷胆碱能提高血浆催产素和抗利尿激素的血浆水平。胞磷胆碱可能是通过激活中枢胆碱能递质来提高血浆抗利尿激素水平，而提高催产素水平的作用具有剂量和时间依赖性。催产素和抗利尿激素分别由下丘脑视上核及视旁核的神经元合成，由神经垂体分泌，是重要的心血管刺激素。脑细胞外的胆碱可被胆碱能神经元摄取，亦可激活位于神经末梢的胆碱能受体。提示胞磷胆碱可通过增加乙酰胆碱的合成及释放来产生突触前作用，亦可通过直接激活胆碱能受体来发挥突触后作用。

总之，胞磷胆碱可通过促进相关神经递质的释放，从而减缓脑卒中后认知障碍的进展。