致死性新生儿僵直和多灶性癫痫综合征一例

患儿女，生后16h，因“发现四肢肌张力增高16h”于年9月11日入院。患儿系第3胎第2产，胎龄39”周于年9月10日17:03经阴道分娩娩出，出生体质量g；Apgar评分：1min评分：9分（哭声扣1分），5min评分：10分；羊水清，量正常，无脐带绕颈，无胎膜早破；生后患儿即表现为持续性四肢肌张力增高。患儿父母来自贵州省，均为侗族，非近亲结婚。孕母孕4个月时有先兆流产保胎治疗史，唐氏筛查低风险，胎儿三维超声未见明显异常；父亲体健，有吸烟史、喝酒史；母亲体健，有两次婚姻史，第一次婚姻育有1名7岁健康女孩，并于年人工流产1次。患儿为母亲再婚后的第一胎。患儿入院查体：体温（T）37℃，心率（P）次/min，呼吸（R）50次/min，血压74/38mmHg（1mmHg=0.kPa）；体质量g，经皮血氧饱和度（SpO2）95％，头围32.5cm，身长50cm；嗜睡，易激惹，呼吸平稳，皮肤红润，头型正常；左顶部可触及3cm×5cm包块，边界清楚，不跨越骨缝，触之有波动感；前囟平软，大小约0.5cm×0.5cm；面部外观无畸形；心、肺、腹部、外生殖器无异常。肌张力增高，按改良Ashworth分级评分为4级（僵直）：双手紧握拳状，拇指内收，食指屈曲紧扣其内，双上肢屈曲靠紧胸部，双下肢强直，脚趾屈曲呈钩状。吸吮反射弱，觅食、拥抱反射未引出。

实验室检查及影像检查：血气分析、血尿粪常规、血糖、肝肾功能、心肌酶谱、血氨、甲状腺功能、甲状旁腺素、TORCH抗体均正常；游离钙0.93mmoL/L；25羟维生素D57.7nmoL/L；血培养阴性；脑脊液常规、生化无异常，培养阴性；胸片正常；心电图：窦性心律；双耳耳声发射、脑干诱发听觉电位均未通过；心脏超声家长拒做；颅脑CT：蛛网膜下腔出血、左额部头皮血肿；颅脑MRI：颅内灰白质分界欠清，脑沟稍增宽，脑室稍增大；遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸综合分析未见异常；染色体核型分析：46，XX。

治疗：入院后即予鼻饲配方奶+静脉营养支持，苯巴比妥钠+地西泮镇静，甘露醇+呋塞米降颅高压，酚磺乙胺止血，美罗培南抗感染，地塞米松抗炎，补充钙、镁、维生素B6等对症支持治疗。患儿生后第4天肌张力仍很高，予咪达唑仑0.05mg/kg静注5min后有明显缓解，遂以0./kg/h维持。患儿生后第7天突发心跳、呼吸骤停，予清理呼吸道、T组合正压通气、胸外按压复苏8min后，患儿肤色转红，心跳、呼吸、血氧饱和度恢复正常。患儿生后第8天在咪达唑仑持续维持下，四肢肌张力较前减弱，偶有肌阵挛，吸吮力弱，白吃奶2ml/次。抽血行全外显子测序后，家长办理自动出院。出院后居家护理，配方奶喂养为主，吸吮力弱，吃奶差。生后第30天门诊复诊，患儿极度消瘦，体质量降至g，身长48.5cm，头围30.3cm，时有面部抽搐，四肢强直，碰触后出现肌阵挛。患儿生后第31天突发呼吸、心跳停止，到医院时已死亡。

基因检测结果：患儿家属知情同意下，在患儿1周龄时进行二代全外显子组基因检测，采集患儿及其父母抗凝血，对其进行全外显子组测序。对明确与受检者临床表型相关的BRAT1基因突变，采用一代测序（Sanger法）验证。患儿存在两个基因突变：（1）BRAT1纯合突变：位于7号染色体，c.Gc，p.TT（图1），其父母均为BRAT1杂合突变（图2）；（2）ATP7A杂合突变：位于X号染色体，c.GT，p.VL，其母为ATP7A杂合突变，其父为ATP7A野生型。

新生儿致死性肌僵直和多灶性癫痫综合征（RMFSL）是年由Puffenberger等首先报道的一种罕见的癫痫性脑病。这一疾病与BRAT1基因（编码乳腺癌相关的共济失调毛细血管扩张症突变的activation-1蛋白）变异相关，该疾病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床特点是在出生时或出生后很快出现强直和难治性癫痫，患儿无法正常发育，多于生后几个月或几年内死亡。

BRAT1是神经细胞增殖和迁移的调节因子，也是线粒体功能所需要的。已有4篇文献报道提示这种综合征与BRAT1基因的纯合变异有关系。Puffenberger等首次报道了3例RMFSL，均来自美国宾夕法尼亚，其中2例全外显子测序分析发现是BRAT1基因纯合变异，随后Saunders等报道1例墨西哥的女婴、Straussberg等报道2例阿拉伯的双胎姐妹、Celik等报道1例土耳其男婴，临床均表现为患儿出生后不久就有抗药性癫痫发作，肌张力增高，分别于生后4-10个月死于心跳呼吸骤停。BRAT1基因亦出现纯合变异。

BRAT1除发生纯合突变外，还可以发生复合性杂合突变，临床严重程度不一，既可为典型的RMFSL，早期死亡；也可以表现为迟发型癫痫、智力障碍、共济失调、运动障碍、小脑萎缩，生存期超过婴儿期，个别病例甚至仍存活。

患儿的父母非近亲结婚，均为贵州侗族人。患儿出生后即表现为四肢僵直、喂养困难，苯巴比妥、地西泮止痉效果不佳，咪达唑仑持续静脉泵注下四肢僵直得以缓解，但停药后立即复发。病程中有突发心跳、呼吸骤停，无法正常生长发育，自动出院，于生后1个月死亡。全外显子测序分析显示位于第7号染色体上的BRAT1基因发生纯合变异：c.GC（Exon10），p.TT。父母均为杂合子，无相关临床表现，符合常染色体隐性遗传疾病发病机制，也符合先证者及其家系成员基因型的一致。患儿临床表现与由BRAT1基因发生纯合变异导致典型的RMFSL一致，诊断明确，是目前所知第一个来自于中国家庭的病例。患儿另一个异常基因为位于X号染色体上的ATP7A杂合突变。该基因的突变可通过X染色体隐性遗传机制导致Menkes综合征，但作为女性患儿，该基因对RMFSL的影响有待进一步研究。

新生儿癫痫临床表现形式多样，诊断困难，预后不一，家系3人全外显子组测序有助于帮助临床医师明确诊断，精准治疗，判定预后，早期进行遗传咨询，值得推广。

中华医学杂志年5月第98卷第20期

作者：李薇周婷束萍崇维琨李海浪（南京医院儿科）

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