选择性动脉内脑低温在急性缺血性卒中的应用

（综述节选）

治疗性低温是一种充满希望的神经保护疗法。在心脏停搏后出现全脑缺血缺氧损伤的患者中，治疗性低温是唯一被证明有效的神经保护治疗方法，并已被应用于临床实践。大量基础研究证实了治疗性低温在局灶性脑缺血模型中的保护作用，但其在缺血性卒中患者中的作用尚缺乏大样本随机对照试验的证实。与其他神经保护疗法相比，治疗性低温的优势是能在缺血再灌注损伤时激活多种保护机制，通过降低脑代谢、抑制谷氨酸释放、减轻神经炎症反应、阻断凋亡通路、减少自由基生成和改善脑水肿等对缺血性损伤脑提供神经保护。

根据诱导方式，治疗性低温可分为全身治疗性低温和选择性脑低温。全身治疗性低温能影响全身器官而引起相关的并发症，例如颤抖、免疫抑制、心血管功能障碍、凝血功能障碍、电解质和酸碱平衡紊乱，而且需要较长的时间达到和维持靶温度，从而限制了其在意识清醒的缺血性卒中患者中的应用。由于低温诱导的神经保护作用仅依赖于脑温的降低，而不需要全身降温，因此选择性脑低温对于缺血性卒中患者而言可能是一个更有吸引力的选择。选择性脑低温的诱导方法较多，主要包括冰帽、鼻咽部降温、颞肌下植入冷却线圈、侧脑室植入冷却导管脑脊液降温、双侧颈总动脉外包裹冷冻袖口以及选择性动脉内脑低温。其中，选择性动脉内脑低温是通过大脑供血动脉输注低温液体，或在颈动脉内置入球囊冷冻导管热交换系统，降低入脑血液温度而实现脑实质温度的降低。它具有诱导快速、降温均匀以及较少影响核心体温的特点，因此成为一种有希望的低温治疗方式。

1动物实验

1.1动脉内输注冷盐水诱导的治疗性低温根据输注冷盐水时间的不同，可分为再灌注前输注和再灌注后输注。

灌注前输注是指脑缺血后在再灌注前动脉内冷盐水输注。Zhao等采用改良PE-50管(改良后直径变细但中间空心供液体流通)作为线栓制作脑梗死模型，然后将中空线栓后退1～2mm至大脑中动脉起始部，随后输注低温液体以获得选择性脑低温，输注完成后完全撤出中空线栓实现再灌注。结果表明，在再灌注前10min开始输注6ml20℃生理盐水(0.6ml/min)能使同侧半球达到中度低温(32～34℃)，并能缩小梗死体积，改善48h时的神经功能，同时使再灌注治疗时间窗从2h延长到2.5h。Chen等的研究显示，再灌注前输注能通过显著降低反应性高灌注期的峰值血流速度和减少迟发性缺血后低灌注提供强有效的神经保护作用。

再灌注后输注是指在脑缺血和再灌注后动脉内冷盐水输注。Ji等利用大鼠局灶性脑缺血模型进行的研究显示，在再灌注后以10～25ml/h的速度持续输注10℃冷盐水能使脑部温度降至33～34℃，低温治疗组梗死体积显著缩小、神经功能缺损显著改善，同时脑水肿程度、血浆神经元特异性烯醇化酶和Sβ水平显著降低，甚至在再灌注后2h开始输注冷盐水依然有效。

与再灌注前输注不同，再灌注后输注冷盐水达到目标温度所需时间更长(超过20min)，这可能是因为再灌注后输注的冷盐水不可避免地与温度等于体温的体循环血液相混合，从而降低了低温盐水的脑降温效果；输注速度较为缓慢可能也是降温速度慢的一个原因。

1.2动脉内输注低温自体血液诱导的治疗性低温

将自体血液抽出后在体外降温，然后在颈动脉内输注实现选择性脑部低温，这样能避免输注冷盐水带来的血容量增加等不良反应，因此具有一定的优势。Cheng等在大鼠大脑中动脉闭塞2h后在缺血区域动脉内输注13～15℃的血液(速度0.6ml/min)，大脑中动脉供血区脑组织可在5～10min内降至32～34℃，低温维持30min后，梗死体积显著缩小，2d和28d时的神经功能显著改善。该研究采用的低温血液输注方式与再灌注前动脉内输注冷盐水类似，均使用改良中空线栓。Schwartz等的研究显示，颈内动脉输注低温自体血液能快速和选择性地降低脑缺血模型狒狒的脑部温度，MRI显示梗死体积显著缩小，而且未出现心血管功能障碍。以上研究结果提示，动脉内输注低温自体血液同样具有神经保护作用。

1.3动脉内输注冷盐水与其他神经保护药联合应用

目前有2项实验研究对动脉内输注冷盐水与其他神经保护药联合应用的治疗作用进行了探讨。Song等联合应用15℃冷盐水与硫酸镁治疗，结果表明，与单独应用动脉内输注冷盐水相比，联合应用能使梗死体积进一步缩小17%，而且行为学评分也进一步改善。最近，Chen等则将0℃冷盐水和小剂量白蛋白一起经动脉内输注，结果表明，联合应用较单纯输注冷盐水(梗死体积缩小32%)或单纯常温小剂量白蛋白(梗死体积缩小43%)治疗显示出更好的神经保护作用(梗死体积缩小67%)。这2项实验均采用再灌注前动脉内输注低温液体方法，前者采用普通线栓，而后者采用改良中空线栓。

2计算机模拟研究

目前，已建立多种研究选择性动脉内脑低温对卒中患者脑部温度作用的理论模型。Slotboom等提出，再灌注前以15ml/min的速度动脉内输注15℃的生理盐水能在6min内使重g的缺血脑组织温度降至34℃以下。Konstas等通过计算机模拟计算发现，以30ml/min的速度输注低温盐水能在10min内使梗死侧半球温度降至33～34℃，这明显快于全身治疗性低温，其降温速度是体表降温的18～42倍，是全身经静脉血管内治疗性低温的10～20倍。

3临床研究

基于选择性动脉内脑低温在动物实验及计算机模拟研究中得出的充满希望的结果，Choi等进行了一项临床试验试图观察选择性动脉内脑低温治疗在清醒脑血管病患者中的可行性和安全性。该研究纳入18例接受脑血管造影检查的脑血管畸形治疗后患者，在操作结束时以33ml/min的速度动脉内输注ml冷盐水(4～17℃)。以颈静脉球温度作为大脑温度的替代指标，结果显示颈静脉球温度逐渐降低，10min后降低0.84℃；重要参数，如红细胞比容、动静脉血氧含量差值未出现明显差异，也未观察到局灶性神经功能缺损，仅3例患者发生能耐受的轻微颤抖，因此认为选择性动脉内给予低温液体是安全和可行的。

目前通过动脉内输注低温液体(自体血液、盐水或低温液体与神经保护药联合应用)选择性降低脑部温度的临床研究还很少，需要更多的研究来探讨其在急性脑梗死中的输注参数、安全性以及有效性。

4优势和局限性

4.1优势

首先，选择性动脉内脑低温在神经保护机制方面具有一定的优势，其保护作用不仅与脑低温有关，而且还可能涉及液体输注对脑血管的冲洗作用。Ding等报道，大鼠局灶性脑缺血时以2ml/min的速度输注7ml常温生理盐水，同样能缩小梗死体积和改善神经功能缺损，同时黏附分子表达显著下调、白细胞浸润明显减少，提示选择性动脉内脑低温治疗的脑保护机制与通过改善血流灌注和缓解局部炎症的冲刷作用有关。

其次，选择性动脉内脑低温的降温诱导方式优势明显。动物实验表明，启动降温越早、降温速度越快，神经保护作用越显著。根据计算机模型计算，选择性动脉内脑低温能在10min内使人大脑达到目标温度，降温速度是全身体表降温的18～42倍，是全身经静脉血管内治疗性低温的10～20倍，显著缩短了达到低温水平所需时间。此外，选择性动脉内脑低温降温均匀而且对全身体温影响小，因此能避免全身治疗性低温造成的全身性并发症，如心血管功能障碍、凝血功能障碍、全身颤抖和免疫抑制等，并且避免了其他选择性脑低温诱导方式(如冰帽等)对深部脑组织温度影响有限的弊端。

最后，选择性动脉内脑低温在临床应用前景方面具有一定的优势。目前，动脉内介入治疗已成为前循环大血管近端闭塞患者的标准治疗方案，选择性动脉内脑低温可作为动脉内介入治疗的补充手段，临床应用潜力巨大且具有较大的可行性。

4.2局限性

体外低温液体要经过较长的血管路径才能达到靶动脉实施选择性脑低温治疗，而较长的血管路径会导致导管内低温液体温度升高，因此理论上需要绝热的导管材料；如果采用现有的血管内导管，可能达不到计算机模型所预期的降温效果。因此，在未来临床应用选择性动脉内脑低温之前，应首先解决

导管材料的绝热问题。

另外，大量液体输注造成的局部和全身血液稀释会导致红细胞比容下降，进而影响低温维持时间。动物实验表明，低温持续时间越长，越能发挥保护作用，而且人脑缺血后低温治疗至少持续12～24h才能发挥作用。不过，根据计算机模型计算，在维持红细胞仍能运输足够氧的情况下，选择性动脉内脑低温最多只能持续3h。因此，选择性动脉内脑低温必须联合其他低温诱导方式才能使后期维持阶段满足低温发挥保护作用的持续时间。最近，有学者初步设计出一种球囊冷冻导管系统，能在选择性脑低温治疗的同时进行机械取栓，而且其采用热交换降温原理，不必进行低温液体输注，从而能避免大量液体输注造成的局部和全身血液稀释。不过，这种装置对急性缺血性卒中的治疗作用仍需要在动物实验和临床研究中进一步证实。

5结语

目前，低温治疗研究主要集中于全身低温领域，但全身低温诱导速度慢和引起的全身性并发症限制了其临床应用。选择性动脉内脑低温治疗由于具有诱导快速、降温均匀及较少影响核心体温的特点，在动物实验、计算机模拟模型和临床研究中都表现出希望。随着动脉内介入治疗成为前循环大血管近端闭塞患者的标准治疗方案，选择性动脉内低温治疗的临床应用前景光明。

(来源：国际脑血管杂志年第9期:-；本网节选)