非心源性脑梗死,真的不能抗凝吗

临床中对于心源性栓塞脑卒中患者，抗凝是最佳方案。而对非心源性脑梗死，尤其是动脉粥样硬化型脑梗死，抗血小板治疗更为稳妥。既然抗板抗凝同是抑制血栓形成，为何不能都采用抗凝方案呢？

其实对于这个问题，前人已做了大量的研究。纵观抗凝治疗脑梗死的历史，可谓是「野火烧不尽，春风吹又生」。

自上世纪50年代，临床上开始对TIA、进展性脑卒中和完全性脑卒中使用抗凝治疗。年发表了第一篇抗凝治疗缺血性脑卒中的RCT研究，结果却差强人意[1]。至此人们对抗凝在脑卒中的应用失去了兴趣。

随着CT的普及，脑梗死和脑出血可以被准确鉴别后，人们对抗凝治疗又重新燃起了热情。年的一项大型RCT和年的一项meta分析证实了抗凝在房颤患者预防卒中发作中的重要作用[2,3]，从此，抗凝时代到来。

人都是有惰性的，虽然抗凝用于房颤的安全有效性得到了充分印证，但如果它能够对所有类型脑梗死无差别地有效，岂不美哉。想法很好，但只能说，这也只是个想法。

Sandercock等人在年更新了他们在Cochrane协作网发表的抗凝治疗急性缺血性卒中的系统评价，该研究无差别地纳入了所有类型的急性脑梗死，并在早期应用抗凝药物（发病14天内），持续7天到1个月不等。

结果表明，虽然抗凝可以使卒中复发率降低24%，但同时症状性脑出血风险增加%，将卒中复发与症状性脑出血合并分析后显示抗凝所带来的获益被出血风险所抵消[4]。所以该系统评价不推荐急性脑梗死早期应用抗凝。

虽然这篇meta是一锅大杂烩，但这可能更加接近真实世界，因为在实际临床中药物选择和患者类型远比临床试验设计复杂的多。

既然一锅端不成，那我分开计算成不？

WASID研究课题组早在年就回顾了一波数据，比较了长期服用华法林和阿司匹林在症状性颅内动脉狭窄患者中的安全有效性[5]。

可喜的是，华法林的确要比阿司匹林更能降低卒中发生率，然而也增加了出血风险。在文章的末尾，作者谨慎且带一丝窃喜地用了「may」来评价华法林的有效性，并承诺要继续RCT研究，毕竟回顾性研究并不能得到太多的认可。

于是在年，WASID研究课题组终于完成了他们的宏伟巨作，发现在有效性上华法林表现不突出，而不良事件上华法林却绚丽夺目。在文章的末尾，作者很肯定的用了「should」将华法林彻底打入冷宫[6]。

而后大量的系统评价反复比较均证实长期抗凝（≥4周）对急性脑梗死无效，且显著增加出血风险。

长期抗凝增加出血风险，那么短期抗凝是不是就安全有效了？

年，FISS-tris研究课题组分析比较了低分子肝素和阿司匹林治疗大动脉闭塞急性脑梗死的安全有效性，低分子肝素治疗10天，而后予阿司匹林治疗半年。

研究发现低分子肝素并没有增加出血风险，同时低分子肝素能够提高mRS0-1比率。虽则如此，但该mRS被设定为次要结局指标，主要结局指标Barthel指数没有显著改善，故而作者很遗憾的表示，相比于阿司匹林，低分子肝素并没有非常好的效果[7]。

年，Wang等人对FISS-tris研究进行了亚组分析，结果显示，低分子肝素能够使后循环狭窄的大动脉闭塞急性脑梗死患者获益[8]。与之惺惺相惜的是，前面提到的WASID研究亚组分析显示，华法林能够使基底动脉狭窄的脑梗死患者获益[9]。由于亚组分析样本量小，P值需要层层校对，所以对该结果的解释需要谨慎小心。

阿加曲班在日本应用的如火如荼，不得不说，当欧美对阿加曲班的安全有效性仍持否定态度的时候，日本却对他们本土的研究十分自信。

日本卒中指南明确指出，发病48小时内、且梗死灶直径≥1.5cm的脑梗死（除外心源性卒中），推荐使用阿加曲班，该结论是基于日本3项临床研究而定的[10-12]。

ARTSS-2研究将阿加曲班与阿替普酶联合应用，并没显著增加出血风险，所以目前阿加曲班的安全性基本可以保证，但其有效性仍没有高级别的确切证据[13]。

我国对阿加曲班持积极的态度，该药曾被列入「十一五」国家高技术研究发展计划项目，对于发病48小时且适宜抗凝治疗的患者，应考虑使用阿加曲班[13]。

理论上来说，动脉粥样硬化斑块破裂，破损的血管内皮促使血小板聚集，形成血栓，所以抗血小板治疗直接有效抑制血栓形成，该通路也存在凝血系统的激活，抗凝治疗也应该能够起到抑栓的作用。

但到目前为止，仍没有切实有力的证据证实抗凝治疗能够使非心源性卒中患者获益，反而有证据提示抗凝会增加出血风险。

临床中有太多理论和试验相悖的现象。这是因为理论单纯而美好，然试验复杂且残酷，太多的已知和未知的因素在左右着临床试验的结果，所以当差异不能达到惊天地泣鬼神级别的时候，一切都是白扯。

但是，全权依赖别人的统计结果会束缚我们的创新，而有的时候，依靠自己经验和个体化差异进行判断会得到完全不同的结局，正应了那句话「指南是别人的经验，经验是自己的指南」。

所以，说了那么多，对于非心源性卒中，你会选择抗凝吗？

本文作者：医院神经内科丁佳悦

策划

陈文筱

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