纤溶酶治疗急性脑梗死时效性

论文要点◆◆◆本研究结果表明，注射用纤溶酶不仅能降低患者急性期NIHSS评分，改善患者近期神经功能缺损，亦能提高患者90d时的BI评分，改善患者中远期日常生活能力。另外，本研究发现，纤溶酶能降低脑梗死患者治疗后90d及1年内的卒中复发率，体现了一定的脑梗死二级预防效果。◆◆◆纤溶酶治疗能有效降低进展性脑卒中的发生率:A组(发病12h应用纤溶酶治疗)、B组(发病24h应用纤溶酶治疗)及C组(安慰剂组)进展性脑卒中发生率分别为4.0%，20.0%及30.0%。A组进展性脑卒中发生率较B组、C组低(P0.05)。◆◆◆脑梗死发病24h内接受纤溶酶治疗均能安全获益，但发病后12h给药较发病后24h给药获益明显增多。纤溶酶主要通过降低TpP发挥抗栓作用，对FIB影响较小。安全性方面，纤溶酶无明显肝肾损伤，不增加出血风险，过敏发生率低。摘要

目的：探讨纤溶酶治疗急性脑梗死时效关系及其对血浆纤维蛋白原(FIB)及血栓前体蛋白(TpP)水平影响。方法：采用随机单盲安慰药对照试验设计。选取发病≤12h的急性脑梗死患者例，随机分为试验A组(A组，发病后12h给予纤溶酶)、试验B组(B组，发病后24h给予纤溶酶)及对照组(C组，不予纤溶酶)，每组各50例。试验A组及B组给予脑梗死基础治疗+纤溶酶治疗，对照组给予脑梗死基础治疗+安慰药。通过观察比较3组患者治疗前及治疗7d后FIB及TpP水平、治疗前及治疗14d后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分值、治疗前及治疗90d后患者Bathel指数(BI)、进展性脑卒中发生率、治疗90d及1年后患者脑卒中复发率及脑卒中病死率，分析评价纤溶酶临床疗效;通过观察比较治疗前及治疗7d后患者肝肾功能、出血发生率及患者皮试过敏率了解纤溶酶安全性。结果：①NIHSS评分比较:3组治疗后NIHSS评分为A组(4.0±1.6)，B组(6.5±2.2)，C组(8.0±4.7)。与治疗前比较，3组NIHSS评分均明显下降(P0.05);A组及B组较C组下降明显(P0.05);A组较B组下降更明显(P0.05)。②BI评分比较:3组治疗后BI评分为A组(68.5±30.6)，B组(55.6±29.2)，C组(49.7±28.9)。与治疗前比较，3组BI评分均明显提高(P0.05);A组较B组、C组提高明显(P0.05)。③进展性脑卒中发生率比较:A组、B组及C组进展性脑卒中发生率分别为4.0%，20.0%及30.0%。A组进展性脑卒中发生率较B组、C组低(P0.05)。④脑卒中复发率及病死率比较:3组患者治疗后90d脑卒中复发率为A组(6.3%)，B组(8.3%)，C组(25.5%)，治疗后1年脑卒中复发率为A组(10.4%)，B组(14.5%)，C组(31.9%)。A组及B组治疗后90d及1年脑卒中复发率较C组明显降低(P0.05)。3组脑卒中病死率差异无统计学意义(P0.05)。⑤FIB及TpP水平比较:3组治疗后FIB分别为A组(2.74±0.75)g?L^-1，B组(2.82±0.83)g?L^-1，C组(3.67±1.35)g?L^-1。与治疗前比较，A组、B组患者治疗后FIB水平无明显下降(P0.05);但A组及B组FIB较C组下降(P0.05)。3组治疗后TpP分别为A组(3.56±1.26)mg?L^-1，B组(3.43±1.22)mg?L^-1，C组(13.21±6.54)mg?L^-1。与治疗前比较，3组患者治疗后TpP水平明显下降(P0.05);A组及B组TpP水平较C组下降更明显(P0.05)。安全性指标:纤溶酶无明显肝肾损伤，不增加出血风险，过敏发生率低。结论：脑梗死发病24h内接受纤溶酶治疗均能安全获益，但发病后12h给药较发病后24h给药获益明显增多。纤溶酶主要通过降低TpP发挥抗栓作用，对FIB影响较小。

1资料与方法

　1.1临床资料选取年1月—年1月我院神经内科收治入院的急性脑梗死患者例。入选标准:①符合年?中国急性缺血性脑卒中诊治指南?确定的脑梗死诊断标准[1];②入院时发病时间≤12h;③年龄30~90岁;④血浆FIB1.5g?L^-1，血小板80×10^9?L^-1;⑤纤溶酶皮试阴性;⑥签署知情同意书。排除标准:①出血性脑卒中患者;②入院时发病时间12h者;③有动静脉溶栓或机械取栓治疗指征者;④有凝血机制障碍、出血倾向者;⑤有活动性肺结核空洞及消化性溃疡者;⑥妊娠或哺乳期妇女;⑦严重心肝肾功能障碍者;⑧1周内应用过纤溶药物或蛇毒类制剂;⑨血压持续/mmHg(1mmHg=0.kPa);⑩纤溶酶皮试阳性者。本研究经上海中医院伦理委员会审查批准(PTEC-A--12-1)，本试验采用随机单盲安慰药对照试验设计。按患者就诊顺序，根据随机数字表将受试者随机分成试验A组(A组，发病后12h给予纤溶酶)、试验B组(B组，发病后24h给予纤溶酶)及对照组(C组，不予纤溶酶)3组，每组50例。A组，男26例，女24例，年龄45~85岁，平均(62±9.3)岁;B组，男25例，女25例，年龄43~86岁，平均(63±10.2)岁;C组，男24例，女26例，年龄38~83岁，平均(60±8.9)岁。3组性别、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(nationalinstituteofhealthstrokescale，NIHSS)评分、伴发疾病评分及既往史评分差异无统计学意义(P0.05)。

　　1.2治疗方法3组均给予急性脑梗死常规基础治疗，主要包括:抗血小板聚集(阿司匹林肠溶片0.2g，qd，po;不能耐受阿司匹林者，予氯吡格雷75mg，qd，po)，调节血脂，稳定斑块(阿托伐他汀钙片20mg，qn，po)，脑保护(依达拉奉30mg，q12h，静脉滴注)，合理控制血压、血糖，其他对症支持治疗。对照组接受以上基础治疗同时，于发病后12h加用安慰药(0.9%氯化钠注射液mL)静脉滴注，qd，连用7d。试验组在基础治疗同时，予注射用纤溶酶(商品名:赛百，北京赛升药业股份有限公司生产，批准文号:国药准字H)U加0.9%氯化钠注射液mL静脉滴注，qd，连用7d，试验A组在发病后12h开始使用纤溶酶，试验B组在发病后24h开始使用纤溶酶，为了保证试验盲法及各组处理因素均衡，试验B组在发病后12h也予0.9%氯化钠注射液mL静脉滴注。试验组用药前行纤溶酶皮试，C组用无菌注射用水代替。

　　1.3观察指标疗效指标:①治疗前及治疗7d后患者血浆FIB及血栓前体蛋白(thrombusprecursorprotein，TpP)水平;②治疗前及治疗14d后NIHSS评分;③治疗前及治疗90d后患者Bathel指数(bathelindex，BI)评分;④进展性脑卒中发生率;⑤治疗后90d及1年患者脑卒中复发率及脑卒中病死率。安全指标:①治疗前及治疗7d后患者肝肾功能变化;②治疗7d后患者颅内、消化道、泌尿道、呼吸道及皮肤黏膜等部位出血情况;③患者纤溶酶皮试过敏情况。

　　1.4统计学方法采用SPSS14.0版统计软件进行统计处理。计数资料以百分数表示，计量资料以均数±标准差(x±s)表示。计数资料采用卡方检验;计量资料采用t检验;多组计量资料均数比较采用方差分析，组间两两比较，用LSD-t检验法。以P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1脱落和失访情况试验结束后，A组随访中有2例脱落，其中1例第56d时失访，1例86d时失访;B组有2例脱落，1例住院期间死于脑梗死，1例75d时失访;C组有3例脱落，其中1例住院期间死于脑梗死，1例住院期间死于肺部感染，1例出院后失访。

　　2.23组患者神经功能缺损评分及日常生活活动能力评分比较治疗前3组NIHSS评分差异无统计学意义(P0.05);与治疗前比较，3组患者治疗后NIHSS评分均明显下降(P0.05);与C组比较，A组及B组下降明显(P0.05);与B组比较，A组下降更为明显(P0.05)。治疗前3组BI评分差异无统计学意义(P0.05);与治疗前比较，3组BI评分均明显提高(P0.05);与C组比较，A组提高明显(P0.05);与B组比较，A组提高更为明显(P0.05)。见表1。

　　

　　2.33组患者进展性脑卒中发生率比较A组、B组及C组进展性脑卒中发生率分别为4.0%(2/50)，20.0%(10/50)及30.0%(15/50)。与B组及C组比较，A组进展性脑卒中发生率更低，均差异有统计学意义(χ^2=11.，6.，P0.05)。

　　2.43组患者治疗后脑卒中病死率及复发率比较与C组比较，A组及B组治疗后90d及治疗后1年脑卒中复发率明显下降，差异有统计学意义(P0.05)。3组脑卒中病死率比较差异无统计学意义(P0.05)。见表2。

　　

　　2.53组患者治疗前后FIB及TpP比较3组患者治疗前FIB水平差异无统计学意义(P0.05);与治疗前比较，3组患者治疗后FIB水平无明显下降(P0.05)，C组治疗后FIB水平较治疗前有所升高(P0.05);与C组比较，A组及B组FIB水平下降明显(P0.05)。3组患者治疗前TpP水平差异无统计学意义(P0.05);与治疗前比较，3组患者治疗后TpP水平有明显下降(P0.05);与C组比较，A组及B组TpP水平下降更明显(P0.05)。见表3。

　

　　2.6安全性指标本试验中患者无明显不适主诉，仅A组及C组各有1例患者治疗中出现心慌不适，予减慢滴速后症状消失。本次试验未见颅内、消化道、呼吸道及皮肤黏膜出血并发症，仅A组及C组各有1例患者尿隐血试验阳性，未停药或减量，3d后复查尿隐血转阴。3组均未见明显心电图异常及肝肾功能损伤。本试验共有1例患者纤溶酶过敏试验阳性。

3讨论

研究表明，FIB水平与脑梗死关系密切，高水平的FIB是脑梗死发生的独立危险因素，血浆FIB水平与脑梗死严重程度呈正相关，FIB水平与脑梗死预后关系密切，血浆FIB高的患者预后较差，脑梗死复发率、病死率高[2-3]。降纤治疗是防止血栓形成及扩大，改善脑部血供的重要措施。多项研究表明，降纤治疗能有效降低患者血浆FIB水平，改善患者神经功能，降低卒中复发率及病死率[4-10]。我国走在世界降纤治疗的前列，降纤治疗已被列入我国急性脑梗死治疗指南[1]。

　　注射用纤溶酶为纤维蛋白溶解酶，属锌金属蛋白酶类型，其作用底物主要为TpP[11]。本品组分单一，纯度高达99.9%，去除了蛇毒中的出血毒及神经毒，使用较安全，可以与阿司匹林、肝素、华法林、奥扎格雷钠、中药类抗栓药联用，且不受时间窗限制，可作为脑梗死的急性治疗及预防用药。研究表明，注射用纤溶酶能改善患者血液循环，改善患者急性期神经功能缺损程度，减少进展性脑梗死发生率，但对患者中远期疗效报道较少[4-5，12]。本研究结果表明，注射用纤溶酶不仅能降低患者急性期NIHSS评分，改善患者近期神经功能缺损，亦能提高患者90d时的BI评分，改善患者中远期日常生活能力。另外，本研究发现，纤溶酶能降低脑梗死患者治疗后90d及1年内的卒中复发率，体现了一定的脑梗死二级预防效果。

　　研究表明，降纤治疗有明显的时效性，降纤药物早期使用能防止血栓的形成及扩大，改善脑部血供，避免或减少脑梗死进展[7-10]。急性脑梗死3h时间窗内给予安克洛酶治疗能让脑梗死患者明显获益，3~6h的时间窗虽然能明显降低患者FIB，但不能改善预后，且有增加颅内出血的趋势[7-8]。0年全国降纤酶研究协作组一项关于降纤酶治疗急性脑梗死的临床研究，未显示出优于目前治疗急性脑梗死常用药物的临床疗效[9]。5年协作组开展了第Ⅱ阶段研究，本次研究将治疗时间窗由24h缩短至12h，结果显示降纤酶有效地降低了患者血浆FIB水平，并且显出对神经功能缺损和常生活能力的明显改善作用[10]。本研究发现，A组14d时NIHSS评分为(4.0±1.6)，BI评分为(68.5±30.6)，进展性脑卒中发生率仅为4%，而B组14d时NIHSS评分(6.5±2.2)，BI评分(55.6±29.2)，进展性脑卒中发生率为20%，两组比较差异有统计学意义，说明在脑梗死发病12h内使用纤溶酶，获益更多。

　　与文献[12]报道不同的是，多数前期研究显示纤溶酶能明显降低FIB水平，而本研究发现，与治疗前比较各组患者FIB水平并无明显下降。原因可能如下。①与纤溶酶的作用底物有关。研究表明，与其他降纤及溶栓药物不同，注射用纤溶酶不是直接降解FIB或纤维蛋白，而是主要作用于FIB及纤维蛋白的中间物质TpP，从而阻滞FIB转化为纤维蛋白，防止血栓形成及扩大。本研究发现纤溶酶能明显降低患者TpP水平，但对FIB及纤维蛋白影响较小，即是佐证[4，11]。②与脑梗死病理特点有关。研究表明，脑梗死急性期FIB持续呈现高水平。本研究结果发现C组FIB不仅保持高水平，还有逐渐升高的趋势，这一定程度上抵消了纤溶酶的降纤效果[3]。③与纤溶酶药理特点有关。研究表明，纤溶酶半衰期长，作用温和持久，对FIB降解速度较慢，但也正是这一特点，使得FIB反弹可能小，因此可以有效减少脑梗死复发率[11]。

　　注射用纤溶酶使用安全，患者治疗期间没有明显不良反应，纤溶酶对患者肝肾功能没有损伤，且由于去除了蛇毒中的出血毒，作用缓和，出血风险极低，本次试验中仅见1例尿隐血阳性患者，与对照组比较差异无统计学意义。本次试验仅有1例过敏患者，药物过敏率较低。

　　综上所述，纤溶酶治疗急性脑梗死安全有效，不仅能改善患者近期神经功能缺损，降低进展性脑梗死发生率，亦能改善患者中远期日常生活能力，还能有效减少脑梗死复发，使用越早，获益越多。

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（论文来源：医药导报年8月第35卷第8期-）

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