聚焦骨髓增殖性肿瘤首届血液日大会

　　随着新的基因突变被发现，以及JAK-STAT通路抑制剂芦可替尼在欧美获批用于骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者，MPN的诊疗发生了很大的飞跃。正值阳光明媚的五月，首届诺华“血液日”大会于年5月14日在青岛盛大召开。大会特设了MPN专场，吸引了超过位血液科专家参会。现将会议的精彩内容汇总如下，以飨读者。

一、MPN疾病领域进展：机制、诊断、治疗和结局

医院HaifaKathrinAl-Ali教授阐述了MPN的疾病诊疗进展，并总结了芦可替尼（Ruxolitinib）在骨髓纤维化（MF）患者中应用的最新数据。

　　1.机制进展

　　JAK-STAT通路异常是MPN主要的致病机制，近年发现的CALR和MPL突变也参与了此通路的异常活化。所以针对此通路的基础研究和药物研发持续开展。芦可替尼就是针对此通路的靶向药物，可以与JAK1/2结合，下调被异常激活的通路，从而达到治疗目的。

　　2.诊断进展

　　世界卫生组织WHO（）更新了PMF的诊断标准，将原发性骨髓纤维化（PMF）分为“显性PMF（overtPMF）”和“早期PMF（prePMF）”并分别制定了诊断标准。主要变化包括主要标准中新增加CALR基因突变、MPL基因突变，而在次要标准中新增加WBC＞11×/L。

　　3.治疗进展

　　ESMO指南推荐，PMF中IPSS评分低危及中危-1患者中有症状者、或者中危-2及高危患者不能进行移植者，应用芦可替尼治疗。

　　基于评价芦可替尼与安慰剂或者现有最佳治疗相比对于MF患者的临床疗效的COMFORTⅠ和COMFORTⅡ两项研究，芦可替尼被FDA和EMA批准用于MF患者。两项研究证实，芦可替尼缩脾效果明显，并显著改善MF的症状（见表1.），提高生活质量，延长患者的生存期。在安全性方面，芦可替尼耐受性好，不良事件可以管理。此外，Al-Ali教授会上分享了自己使用芦可替尼的经验，认为芦可替尼改变了她既往对MF疾病的认识，显著的疗效增强了她和患者的治疗信心。

表1.Ruxolitinib有效治疗脾肿大和全身症状

二、《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识（年版）》解读

　　1.PMF诊断标准、症状评估和预后判断

　　中国医学科学院血医院肖志坚教授介绍了PMF诊断与治疗中国专家共识的诊疗推荐，并提出了自己的见解。在诊断中，他指出，PMF患者较原发性血小板增多症（ET）患者预后更差、总生存期（OS）更低，因此，ET和prePMF的鉴别诊断是关键问题，两者可依靠骨髓活检病理细胞学形态及免疫组化鉴别。

　　在症状评估方面，肖教授认为MPN10评估量表能有效评估MPN患者疾病症状，与真性红细胞增多症（PV）、ET相比，PMF患者症状负荷最高，建议常规使用MPN10评估量表进行症状评估。

　　此外，肖教授提出了针对中国PMF患者特征修订的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）积分：①IPSS或DIPSS低危组积0分；②IPSS或DIPSS中危-1、触诊脾脏肿大或PLT＜×/L积1分；③IPSS或DIPSS中危-2积2分；④IPSS或DIPSS高危积3分。依据积分分为低危（0~1分）、中危（2~3分）和高危（4~5分）三组。

　　2.芦可替尼改变MF治疗格局

　　目前羟基脲、沙利度胺、干扰素-α仍为中国MF患者的主要治疗药物，但是绝大部分医生和患者本人对当前的治疗方案不满意。

　　芦可替尼相比传统治疗药物有明显优势，推荐用于以下患者：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。

三、MPN在中国：概述与展望

　　浙江大医院黄健教授分析了中国MPN的诊疗现状。

　　1.中国MPN诊疗现状

　　近年来，MPN疾病领域正成为血液疾病研究热点，中国医生重视临床和基础研究与国际接轨，参与了多项国际多中心研究，文章发表数量逐年增加。一项对全国53家医院的血液科医师的问卷反馈显示，绝大部分医生对现有治疗手段不满意，对新药十分期待，最 　　亚洲多中心注册临床研究（PanAsia研究）评估了芦可替尼治疗MF的有效性和安全性。该研究显示，芦可替尼应用于亚洲MF患者能有效缩小脾脏体积和改善患者症状。第24周时，研究总体人群中31.7%的患者脾脏体积缩小超过35%，中国亚组为27%；患者全身症状好转显著，总体研究人群中49%患者总体症状评分(MFSAFv2.0)较基线变化≥50%，中国亚组为52.9%（表2.）。此外，黄教授作为研究者之一，医院单中心的研究数据，结果与总体人群一致，充分认可芦可替尼的疗效与安全性。

　　2.中国MPN领域未来展望

　　黄健教授指出，今后，中国的MPN研究要注重提高科研能力，并发挥病例资源优势，开展具有国际影响力的多中心、前瞻性研究，提高研究的创新性。

四、MPN临床诊治经验分享与病例探讨

　　AI-Ali教授还分享了费城染色体阴性的典型MPN病例，详细阐明了prePMF与ET的鉴别诊断；结合PV病例，探讨了WHO建议修改PV的诊断原则；通过芦可替尼治疗PMF的典型临床病例，AI-Ali教授指出，芦可替尼治疗中出现贫血，并不会减少治疗相关的生存获益，MF相关性贫血和(或)输血依赖不妨碍使用芦可替尼治疗。

　　小结：总之，芦可替尼的出现改变了MPN治疗格局，为患者提供了更好的治疗手段，临床指南的不断更新，体现了MPN的诊疗已发生突破性变化，有助于指导中国MPN诊疗走向规范化。

(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

延伸阅读：骨髓增殖性肿瘤的相关知识（来源：搜狗百科）

骨髓增殖性肿瘤是以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞肿瘤。

1疾病介绍：骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative,MPN)是一组起源于造血干细胞，骨髓一系或多系（如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞）过度增殖为特征的疾病，WHO8年修订的慢性髓性肿瘤中，1、将“骨髓增殖性疾病（MPD）改为骨髓增殖性肿瘤（MPN）;2、将JAK2基因突变作为PV、ET和PMF的一条诊断标准；3、ET诊断血小板计数降低为≥×/L。

WHO8骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括九种疾病：(1)慢性髓性白血病（CML）BCR-ABL阳性；(2)真性红细胞增多症（PV）；(3)原发性血小板增多症（ET）；(4)原发性骨髓纤维化（PMF）；(5)慢性中性粒细胞白血病（CNL）；(6)慢性嗜酸细胞性白血病-没有另外分类（CEL，NOS）；(7)高嗜酸细胞综合症；(8)肥大细胞病（MC）；(9)骨髓增殖性肿瘤，不能分型（MPN,U）。

一般MPN所指为真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。各种疾病之间可互相转化或合并存在，由于患者血细胞过度增殖，可导致血液淤滞、粘稠度增加，成为各种心脑血管疾病的高危因素。PV,ET的早期危险因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和脑梗塞，其次是出血和间歇性跛行；晚期危险因素大多是骨髓纤维化所造成的严重贫血和心力衰竭、出血和反复感染而导致的死亡，部分患者最终转化为急性白血病。

2疾病特点：多系髓系细胞(包括红系、粒系和巨核系)增殖为主要特征的克隆性造血干细胞肿瘤，其特点是骨髓有核细胞增多，增殖的细胞可向终末分化成熟，多不伴发育异常；外周血一系或多系细胞增多，外周器官浸润，常伴有肝脾肿大。MPN包括慢性粒细胞,白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病／高嗜酸粒细胞综合征(CEL／HES)、肥大细胞病(MCD)及不能分类的骨髓增殖性肿瘤除外,患者生存质量的原因主要为病程中并发症的出现以及继发血液系统肿瘤。由于MPN患者血细胞过度增殖，可导致血液淤滞、粘稠度增加，后者可成为各种心脑血管疾病的高危因素，因而患者可并发高血压病、脑卒中等，疾病的分类及发展阶段是出血、栓塞等并发症的主要危险因素，血细胞比容、血红蛋白水平、自细胞计数也为栓塞的危险因素。

3病因介绍：可能与骨骼过度生长、慢性炎症刺激、遗传因素、特殊病毒的感染，骨内血液回流不顺畅及放射线照射等因素有关。

病人之年龄、性别与发生部位，对骨瘤之良性与恶性之鉴别诊断很有帮忙。骨癌易发生在12～20岁左右的年轻人，以原发性骨瘤为常见，次为50～60岁者，则以转移性骨癌及多发性骨髓瘤转移较多。

4临床症状：一般症状与其他癌症患者一样有食欲减低、体重减轻、发烧等症状。患部疼痛，关节与肢体有局部肿块及肿胀。患部之关节与肢体运动受限制。

患部皮肤溃烂。

患部肢体远端会有麻木感，因压迫神经血管。

发生病理性骨折或变形。

骨癌最典型的症状就是骨痛，如果晚上比白天明显的骨痛时，更需特别注意。

5早期症状：

（1）骨癌患者早期会在骨的表面出现一个硬的肿块，有痛或不痛的症状。

（2）骨癌患者早期会出现骨和关节疼痛或肿胀，经常在夜间疼痛感加强且不一定与活动有关；疼痛可以是持续钝痛或只在受压时感到疼痛。

（3）骨癌患者早期会发生病理性骨折或变形。

（4）骨癌患者早期会出现发热、体重下降、疲劳和活动能力下降，这种状况有时发生于晚期骨癌，而良性骨癌通常无疼痛症状。

（5）骨癌患者早期有持续且难以解释的背痛。可能只是患背部疾病或背痛。

（6）骨癌患者早期有一处或多处骨折，无明显原因。在骨折被治疗后应检查有无骨肉瘤或骨质疏松症。

（7）骨癌患者早期的肢体远端会有麻木感，因压迫神经血管。

6如何诊断：临床症状与病史。常规物理与生化检查。

放射科检查：对患部骨骼作一般X光片摄影、血管摄影、淋巴血管摄影等检查，可依照片所显像性质作恶性与良性骨瘤之鉴别诊断，其可靠性有经验的放射科医师可达90％，尤其电脑断层摄影核磁共振摄影，血管摄影及核子医学骨骼同位素扫描等检查，其正确性更快更方便。

病理组织切片检查，其方法可分三种：

针刺取样检查，其成功率在80～90％。

患部切开取样检查。

切除或刮除病理检查：组织病理检查是由病理科医师依切片组织之病理变化作最后正确诊断。

7治疗方法：MPN治疗可采用羟基脲等化疗药物、干扰素及血细胞去除术等。PV并发缺血性脑血管病的治疗关键在于迅速降低血粘度，防止缺血性脑血管病进展和再发，与一般缺血性脑血管病的治疗不同，单纯溶栓、抗凝、抗血小板聚集治疗效果不理想，必须同时治疗PV。羟基脲已广泛用于治疗PV，取得了较好的效果。PV患者多伴有血小板增多，但血小板功能存在缺陷，阿斯匹林在预防继发性红细胞增多症并发缺血性脑血管病的效果得到肯定，但对PV并发缺血性脑血管病，阿斯匹林不能降低该类患者脑梗死的发生率，且增加出血的危险性，故不主张用阿斯匹林预防和治疗PV并发脑梗死。最近研究发现，小剂量阿斯匹林可安全用于PV合并脑梗死的患者，ET治疗的指南妇也指出40岁以上并有血栓史患者，一线治疗为羟基脲，患者有微循环症状或近期有过动脉血栓疾病应给予抗血小板药物。

8手术治疗：良性骨肿瘤或瘤样病变以手术刮除或切除为主。手术力求彻底，以免复发或引起恶变，但应尽量保留肢体功能。对于恶性肿瘤劓应以抢救生命为主，只有在不降低生存率的前提下，才可考虑保留肢体的问题。目前常用的手术方法有刮除术、切除术、截除术、骨瘤段肢体切除和远端再植术、截肢术、和关节离断术。刮除术是将包含肿瘤的骨壁切开，将其中的肿瘤组织刮除干净。本手术适用于掌指骨的内生软骨瘤、骨囊肿、骨嗜伊红肉芽肿和范围较小的骨巨细胞瘤。肿瘤刮除后所遗留的空腔可用植骨块充填。

切除术是将向骨外突出生长的肿瘤自其基底部切除的手术，主要适用于骨软骨瘤。切除应包括该肿瘤的软骨帽盖、包围帽盖的纤维组织和全部基底。

截除术是将肿瘤所在的一段骨干整段切除。适用于破坏范围较大的巨细胞瘤和一些低度恶性的肿瘤如纤维肉瘤、软骨肉瘤等。骨干截除后所遗留的缺损有的不需修补如腓骨近端和尺骨远端，大多数则需要用人造关节、异体骨或自体骨进行修补。

肿瘤段肢体切除和远端再植术是断肢再植术的新发展。将肿瘤所在的一段肢体包括皮肤、肌肉、神经、血管和骨骼整段切除，再将远端肢体移植到近端去。本手术适用于上肢低度恶性的肿瘤如纤维肉瘤，软骨肉瘤等。截肢术或关节寓断术是残废性手术，必须经过周密研究，充分讨论，确属必要才能施行。手术目的在于抢救生命，因此，一经决定，不应拖延时间，应尽早施行。对于已有内脏转移的晚期恶性肿瘤，局部瘤体巨大、疼痛严重的，为了减少痛苦，也可作姑息性截肢。

骨转移和痛觉敏感

骨转移癌是指骨外的原发癌转移到骨骼的一种继发恶性肿瘤。大约15%的癌症患者出现骨转移，多见于含红骨髓的骨骼，如头颅，椎体，肋骨，骨盆及骨关节，长管状骨的干骺端。在各种恶性肿瘤的病变发展过程中，均有骨转移发生的可能。骨转移被认为是癌痛最为常见的原因，晚近研究发现，骨转移导致的癌痛机制涉及肿瘤细胞对骨或骨膜上伤害性感受器所施加的化学和机械刺激。肿瘤导致的骨破坏、病理性骨折、肿瘤累及骨膜、神经侵润、及肿瘤释放的递质激活伤害感受器等均是引起癌痛的原因。另外，持续性疼痛可以引起伤害性感受器的敏化（对伤害性或非伤害性刺激反应过度）。

骨髓增殖性肿瘤

骨转移的发展和预后不良，骨转移病变可以出现在脊椎椎体，导致椎体综合症。严重的脊椎骨破坏可以造成骨折，使椎体移位压迫脊髓，如果治疗不及时或不当，病人可以在病变的平面以下出现截瘫，在部分或完全性截瘫的病人，大约超过1/4的患者主诉截瘫平面以下感到烧灼样痛、麻木样刺痛、刀绞样痛、及抽搐样疼痛。截瘫伴有疼痛的病人非常痛苦，往往疼痛的控制也较为困难。

肿瘤在浸润和破坏骨结构时，在局部产生前列腺素。前列腺素具有使神经敏化的作用，表现为患者的痛阈降低，起到了“放大器”的作用，使轻微的痛刺激放大为剧烈疼痛。非甾体抗炎药物（如醋氨酚、尼美舒利等）可以抑制前列腺素的合成，降低了局部前列腺素水平，提高痛阈，达到镇痛目的。这也是患者感到阿片类药物联合非甾体抗炎药物可以提高止痛效果的道理。因此，在治疗骨转移疼痛时，推荐阿片类药物和非甾体抗炎药物联合应用。另外，肿瘤坏死因子（TNFa）作为一种化学递质，可以由不同类型的肿瘤分泌，可以引起异常性疼痛和异常烧灼感。生长因子、白介素1、缓激肽等因子也是加重骨转移疼痛的因素。所以，有效控制骨转移疼痛的方法应包括阻止骨破坏、降低神经敏感性和处理病理性骨折。

9术后护理：骨肿瘤主要是由血路转移，软组织肿瘤则除血路外，也通过淋巴道转移。部分分化高的软组织肉瘤，以局部复发为主，较少远处转移。

骨肿瘤要注意局部有无复发，肝脏及淋巴结有无肿大，并定期作胸部透视。1年以内最好每隔2－3月摄胸片1次。

骨癌温馨提示骨转移患者不宜继续放化疗，因为免疫功能底下，抵抗力降低。以免疫治疗为主。不能过度运用麻醉药止疼。会抑制胃肠蠕动。使患者不能正常进食。恶心，呕吐。

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