神经修复药物治疗拨去乌云见晴天陈琳博

神经修复药物治疗：拨去乌云见晴天

近半个世纪以来，特别是近二十年，神经科学飞速进步，神经再生修复领域研究取得突破性成果，逐渐形成神经修复学新知识体系。大量基础和临床治疗研究证明，中枢神经结构和功能修复在一定程度上是现实可行的。近年来，罹患神经退变性疾病和损害人数急剧上升，其致残率也随之上升，严重影响患者的生活质量。因此，神经功能修复成为的一个新兴的领域，而药物治疗就是其中的一种。目前，应用于临床治疗的药物大多起神经保护作用和（或）可能的神经修复作用，简述如下。

第一类：营养神经药物

神经节苷脂（GM1）神经节苷脂可促进神经重构（包括神经细胞生存、轴突延长和突触生长），在细胞分化、发育、神经组织修复、神经元可塑性等方面起重要作用。在损伤急性期或病程早期用药，GM1可透过血脑屏障，降低神经细胞毒性，使受损神经重新链接；促使没有发育的神经重新生长，再生神经树突；使受损黑质重新分泌多巴胺；延缓神经衰老，活跃神经细胞；改善脊髓损伤后肢体运动功能。

脑蛋白水解物脑蛋白水解物是一种改善脑代谢的新药，易透过血脑屏障，直接进入大脑神经细胞，影响其蛋白质合成及呼吸链，增强脑细胞抗氧化能力，保护神经系统免受有毒物质侵害，延缓脑细胞死亡，促进其存活。

三磷酸胞苷二钠注射液三磷酸胞苷二钠注射液是一种核苷酸类药物，其不仅可促进蛋白质合成，还可调节和促进神经细胞、神经胶质细胞及血管壁细胞膜性结构的合成与构建，能对抗由兴奋性氨基酸、自由基引起的神经细胞损伤，从而具有支持存活、增强活性、延缓死亡，提高细胞抗损伤和修复能力，促进神经轴突再生长，并改善支配血管的神经功能，起到抗血管硬化作用。

奥拉西坦奥拉西坦是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物，能选择性作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能恢复。其对脑代谢有促进作用，还可促进蛋白质合成，增强脑磷酸酯酶A1的活性，增加脑内ATP量；对特定脑区胆碱能通路具有激动效应，加速乙酰胆碱的生理循环速度，提高学习及记忆认知力；促进大脑皮质联络纤维突触可塑性，调动未受损脑组织重组和功能重建，恢复神经功能，提高生活能力。

第二类：中和或减弱抑制轴突生长因素药物

在神经损伤修复过程中，我们除了考虑促进神经生长的因素外，还应考虑到抑制因素，如神经生长抑制因子。其中，成熟少突胶质细胞能产生许多轴突生长抑制物质，原始少突胶质细胞也能使轴突生长锥萎缩并抑制轴突延伸。

软骨素酶ABC有分解硫酸软骨素蛋白多糖氨基葡聚糖链的作用。英国Bradbury等发现，大鼠脊髓损伤后椎管内给予chABC可有效促进轴突再生，改善大鼠运动及本体感觉功能。在损伤灶局部注射chABC治疗脊髓损伤，也能消化分解损伤区堆积的CSPGs，进而能促进轴突再生和功能恢复。该发现在促进成年CNS可塑性和神经功能恢复方面有相当诱人前景。

硫酸软骨素蛋白多糖也有神经保护作用，进一步探讨CNS病理条件下细胞外基质分子表达调控机制，将为CNS损伤修复研究提供新的思路。削弱髓磷脂轴突生长抑制效应亦是促进轴突再生的有效策略。

此外，阻断这些髓鞘相关轴突再生抑制的受体Ngg也是有效策略，而第二信使cAMP也被发现有削弱这些因子抑制效应的作用。

第三类：抗氧化剂及能量代谢药物

氧化应激反应与许多神经系统疾病发病有关，包括阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿舞蹈病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、帕金森病（PD）、Friedreich共济失调（FRDA）等，抗氧化剂及能量代谢药物已用于上述疾病的神经保护临床治疗。

辅酶Q10主要有两个作用：一是作为营养物质在线粒体内转化为能量过程中起重要作用；二是明显抗脂质过氧化。辅酶Q10和维生素E结合可增加FRDA患者心脏和自主肌肉的产能，有效减小FRDA患者扩张的心肌。辅酶Q10对抗线粒体毒素和3-硝基丙酸引起的纹状体损伤，可显著减少HD患者乳酸盐水平。

艾地苯醌艾地苯醌是人工合成辅酶Q10的类似物，大剂量可改善FRDA患者神经功能，耐受性良好。

肌酸肌酸可能具有改善线粒体障碍、稳定线粒体功能，对神经元有保护效应，可减轻HD脑萎缩和减少核内包涵体的形成。

司来吉兰司来吉兰是一种选择单胺氧化酶抑制剂，可通过增加儿茶酚胺提高AD患者的认知能力，主要用于轻中度AD患者。司来吉兰具有一定神经保护作用，已被帕金森病神经保护剂认定委员会推荐为神经保护药。

LAX-为磷脂酶及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制药，可能具有增强线粒体活性的作用，现正在准备进行Ⅲ期临床试验。

第四类：抗兴奋性毒性药物

利鲁唑利鲁唑是一种兴奋性氨基酸受体阻滞剂，有潜在神经保护作用，是目前唯一被美国FDA批准用于ALS临床治疗药物。利鲁唑对HD患者有短暂抗舞蹈动作和持续对精神运动速度和行为的作用，但对延缓疾病进展无显著疗效。

加巴喷丁是一种谷氨酸合成释放抑制剂，可延缓ALS患者肌力减退和延长生存期。但III期临床试验研究结果却显示其治疗组与对照组无显著差异。皮质小脑萎缩的主要是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，使组织中GABA浓度降低，加巴喷丁可有效减轻小脑症状。

拉莫三嗪是一种能抑制谷氨酸和天门冬氨酸释放药物，可暂时改善ALS症状，延缓疾病进展，还能改善SCA3患者行走异常。

第五类：神经递质及针对神经递质治疗药物

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEIs）他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏是美国FDA批准用于治疗轻、中度AD的药物。多奈哌齐还能改善卒中后失语症患者的失语商指数。

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）广泛存在于神经系统中，可通过多种机制对AD的认知记忆损伤起改善作用。激动烟碱型乙酰胆碱受体可起到改善认知记忆的作用。在开发的多种选择性nAChR激动剂中，一些已进入临床试验阶段，包括GTS-21、ABT-、奈非西坦等。

促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物TRH作为神经递质，可对其他神经递质起调节作用，对学习和记忆具有改善作用。孟替瑞林、氮替瑞林和泊替瑞林等TRH类似物目前已进入临床试验。

左旋多巴左旋多巴除能显著改善患者症状外，还具有神经保护作用，且增加谷胱甘肽水平，具神经营养样作用。

利他林利他林联合物理治疗可改善脑卒中患者的运动功能，并减轻抑郁，还能改善外伤性颅脑损伤患者的思维活动，在注意力和运动方面改善优于对照组。

5-HT受体激动剂丁螺环酮是5-HT受体激动剂，可显著改善共济失调患者的稳定性、协调性、构音和眼球运动功能。应用丁螺环酮及雌激素联合治疗OPCA患者，结果显示单用丁螺环酮可改善患者共济运动，而联合治疗却没有效果。坦度螺酮也是5-HTlA受体激动剂，用于治疗焦虑症和抑郁症，可改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状。

5-HT再摄取抑制剂SSR1作为新一代抗抑郁药，可阻断5-HT再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用5-HT增多，从而增强5-HT能神经传递。氟西汀用于治疗严重残疾脑卒中患者，其行走功能及日常生活能力均有改善。西酞普兰在脑卒中患者的随机双盲对照交叉试验显示，患者的运动灵活性改善。

选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）瑞波西汀是新型抗抑郁药，治疗脑卒中后遗症期患者临床试验发现，手指敲打速度及握力改善。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，可通过抑制NMDA受体介导兴奋性毒性阻止AD的发展。美金刚具有保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸毒性作用，不仅对轻度AD有效，且能显著改善重度痴呆的临床症状，在和AchE抑制剂合用时，可增加疗效，具有很好耐受性。针对HD患者运动障碍，目前倾向于使用金刚烷胺和奥氮平等药物。额颞叶痴呆（FTD）语言功能障碍，特别是出现非流利性失语时，用金刚烷胺3~6个月，患者主观感觉到语速有所改善。对外伤性颅脑损伤予金刚烷胺治疗可减少患者兴奋及攻击行为，改善注意力及警觉状态。每天~mg能改善醒觉和认知功能。

第六类：其他药物

碳酸锂研究发现，锂具有神经营养和神经保护作用，保护大脑皮层、海马和小脑颗粒细胞。动物和临床研究表明，锂可以用于干预急性脑损伤（如缺血）、脊髓损伤和慢性神经退行性疾病（如AD、PD、HD等）。锂剂可提高Sca1（Q/2Q）小鼠运动协调、学习和记忆能力，无论在出现症状前还是出现后用药，均可改善运动功能。

他汀类药物他汀类是甲羟戊酸通路中合成胆固醇的关键酶抑制剂，可降低体内胆固醇含量，不仅可明显降低冠状动脉病患者的缺血性卒中发病率，而且有不依赖于其降脂效应的神经保护作用，并能减少痴呆发生。

促红细胞素（EPO）EPO是近年来备受







































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