神经科临床病例讨论短暂性复视，反应迟钝

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患者女性，46岁。主因短暂性复视，反应迟钝，站立、行走不稳2月余，于年6月3日入院。患者于入院前(年3月10日)出现发热(约38℃)，伴畏寒、无寒战，逐渐出现视物成双，站立不稳，行走需他人搀扶但无踩棉花感；同期出现幻听、反应迟钝、少言寡语、烦躁，不伴意识障碍。发病第10天外院MRI检查显示，双侧丘脑内侧、第三脑室侧壁和中脑导水管周围灰质FLAIR成像呈高信号(图1)。予以维生素B1肌肉注射(具体方案不详)，治疗10d后(发病第20天)体温下降，复视、幻听和反应迟钝等症状逐渐好转，复查MRI显示双侧丘脑内侧、第三脑室侧壁异常信号明显消退(图2)，但站立、行走不稳无明显改善，遂至我院进一步诊断与治疗。因发病前1个月(年2月)进食后腹胀并脐周疼痛，排气、排便减少，伴恶心、呕吐，外院考虑“肠梗阻”，采取禁食、补液治疗(期间是否行B族维生素治疗不详)，症状未缓解，于年3月2日行小肠部分切除术。

既往史、个人史及家族史患者年外院诊断为宫颈癌，行子宫切除术，术后接受6个疗程的放射治疗与药物化疗。无烟酒嗜好，婚育史、家族史无特殊。

入院后体格检查患者血压/70mmHg(1mmHg=0.kPa)，神志清楚，语言流利，对答切题；右眼外展露白约2mm、左眼内收露白约2mm，双眼右视时水平眼震，其余脑神经检查无异常。四肢肌力5级，腱反射减退；双下肢病理征未引出；双侧膝关节以下针刺觉减退；左手快复轮替动作笨拙，双侧跟-膝-胫试验欠稳准，站立不稳，步基宽，Romberg征睁闭眼均站立不稳，直线行走不能。

辅助检查实验室检查：血尿便常规，肝肾功能试验，血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)、叶酸、维生素B12、甲状腺功能、血清肿瘤标志物均于正常值范围；血清抗核抗体(ANA)谱、抗可提取性核抗原(ENA)抗体均呈阴性反应；腰椎穿刺脑脊液外观清亮、透明，压力为85mmH2O(1mmH2O=9.81×10^-3kPa)，常规、生化、细胞学、病原学，以及寡克隆区带(OB)均未见异常。头部MRI检查：双侧侧脑室后角旁可见斑点状异常信号，呈非特异性改变，其余未见明显异常。神经传导速度(NCV)检测：双下肢周围神经损伤(感觉纤维受累)；针极肌电图显示双下肢神经源性损伤(L4-S1)。未行磁共振波谱(MRS)分析。

诊断与治疗临床考虑为Wernicke脑病，行维生素B1皮肤敏感性试验，呈阳性反应。遂予以维生素Bmg/次(3次/d)口服，连续治疗10d，患者站立、行走不稳症状与体征有所改善，在家属搀扶下可缓慢行走，无复视、幻听等症状。病程约55d时再次行头部MRI检查，显示双侧侧脑室后角旁斑点状异常信号，呈非特异性改变；与发病初期首次MRI表现相比，双侧丘脑内侧、第三脑室侧壁和中脑导水管周围灰质异常信号基本消失(图3)。住院10d后出院，随访2个月，站立、行走不稳等症状与体征进一步好转。

临床讨论

神经科医师患者为中年女性，呈急性发病，发病前存在维生素B1缺乏诱因(因“肠梗阻”长时间禁食和肠外营养，后又行小肠部分切除术)，同时有眼外肌麻痹(复视)、共济失调(站立、行走不稳等)、可疑精神异常(反应迟钝、幻听)等症状与体征；发病初期MRI显示双侧丘脑内侧、第三脑室侧壁和中脑导水管周围灰质FLAIR成像呈高信号，经维生素B1治疗后症状明显改善，病灶范同缩小，支持Wernicke脑病的诊断。其他营养代谢性疾病，如线粒体病亚型Leigh综合征中线结构受累明显，该例患者年龄偏大，空腹血清乳酸水平正常，未行线粒体病特异性治疗即病灶消失，且病程呈良性过程，故不符合Leigh综合征之特点。该例患者发病初期有发热症状，满足眼外肌麻痹、腱反射减退、共济失调“三联征”，临床表现和神经电生理学检查提示周围神经病变，故需注意与吉兰-巴雷综合征亚型Miller-Fisher综合征相鉴别，但该例患者颅内病灶明确，腰椎穿刺脑脊液无蛋白-细胞分离现象，可排除Miller-Fisller综合征的诊断。结合既往史，考虑周同神经病变可能为放射治疗或药物化疗之不良反应。同时，该例患者存在眼外肌麻痹、腱反射减退、共济失调“三联征”，应排除Bickerstaff脑干脑炎。约1/3的Bickerstaff脑干脑炎患者MRI可见头部病灶，且意识障碍更为严重。该例患者未行激素等特异性治疗症状即好转，且特异性血清抗神经节苷脂GQ1b抗体呈阴性反应，故不支持Bickerstaff脑干脑炎的诊断。该例患者为中年女性，同时存在周围神经病变和颅内病灶，与类风湿性关节炎或干燥综合征等免疫性疾病相关，但其临床过程中各项实验室免疫学指标均呈阴性，未接受任何免疫性疾病之特异性治疗症状即明显改善、病灶消失，故可排除系统性免疫性疾病。中枢神经系统淋巴瘤、生殖细胞瘤等亦好发于中线部位，但该例患者药物治疗反应和临床转归良好，病程进展不支持此类疾病。

放射科医师该例患者头部MRI显示，双侧丘脑内侧、第三脑室侧壁和中脑导水管周围灰质FLAIR成像呈高信号，经维生素B1治疗后病灶范围明显缩小甚至消失，影像学病灶部位、信号特点和转归均支持Wernicke脑病的诊断。目前认为，丘脑、乳头体、中脑顶盖和中脑导水管周同为Wernicke脑病典型受累部位，其他少见部位包括延髓背侧、脑桥、中脑红核、黑质、小脑齿状核、小脑蚓部、胼胝体、穹窿、尾状核和额顶叶皮质等。上述非典型颅内病灶常见于非酒精中毒性Wernicke脑病，但可与典型病灶并存。Wernicke脑病的特定发病部位和病灶分布的MRI表现极具特征性，因此MRI成为目前早期诊断的首选影像学检查方法。T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、FLAIR成像呈明显高信号，急性期扩散加权成像(DWI)呈高信号，表观扩散系数(ADC)值下降。鉴于DWI序列在鉴别细胞水肿类型方面的优势，其动态观察病灶变化有助于辅助判断病程和评价预后。

讨论

Wernicke脑病是维生素B1缺乏导致的代谢性脑病，由CarlWernicke于年首次描述，临床上以眼肌麻痹、共济失调和精神意识障碍“三联征”为主要表现。该病在临床上并不少见，尸检结果发现，西方国家发病率为0.40％-2.80％，其中慢性酒精中毒者居多，非酒精中毒者在不同研究中所占比例略有差异。Suzuki等报告的非酒精中毒性Wernicke脑病发病率可达39％。其他常见病因还包括神经性节食、妊娠期剧烈呕吐、长期静脉营养而B族维生素补充不足、营养失衡、胃肠道手术等，少见病因如Kimura等曾报告1例慢性肾功能衰竭患者出现乏力、食欲下降等症状，行血液透析时发生Wernicke脑病。我国Wernicke脑病发病率未见明确的流行病学调查统计。据文献报道，编码人类硫胺转运体-2(hTHTR2)的SLC19A3基因突变患者，临床可有类似Wernicke脑病表现，提示Wernicke脑病发病机制可能与遗传因素有关。

转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶是葡萄糖代谢途径中的3种关键酶，而硫胺作为其重要辅酶参与神经元代谢，因此维生素B1缺乏导致的病理生理学机制是多方面的。硫胺缺乏性代谢紊乱、血-脑屏障破坏，在急性期以神经元水肿改变为主，亚急性期可出现脱髓鞘、渗出、出血等病理改变，至慢性期出现神经元缺失。长期饮酒者，饮食摄入、胃肠道吸收功能、肝脏储备与利用功能均下降，硫胺缺乏在此类患者中表现得更为突出。

Wernicke脑病的发病形式和临床表现十分复杂。Harper对例Wernicke脑病尸检病例进行分析，98例(74.81％)为男性，50.59岁为发病高峰，生前确诊率仅约19.85％(26/)；急性发病者占16.79％(22/)、慢性发病者占65.65％(86/)，慢性病程中急性加重者占26.74％(23/86)。对上述尸检病例中临床资料完整的97例患者进一步分析，呈典型“三联征”表现者仅占16.49％(16/97)，同时兼具两种征象者占27.84％(27/97)，仅有一种表现者高达37.11％(36/97)，其中精神意识障碍比例为34.02％(33/97)、眼肌麻痹2.06％(2/97)、共济失调1.03％(1/97)，无任何临床表现者占18.56％(18/97)。上述研究表明，眼肌麻痹包括眼震、外直肌麻痹和凝视麻痹等联合出现，呈单独表现者鲜见。除眼外肌受累外，部分患者尚可合并光反射消失。韩顺昌等报告10例非酒精中毒性Wernicke脑病患者，临床表现以精神意识障碍(9/10)为主，且多发生于病程晚期；其次为眩晕、恶心和呕吐(6/10)，病程早期即可出现，可同时伴眼震，约半数患者(5/10)存在眼肌麻痹。Wernicke脑病患者共济失调以躯干型共济失调为主，与多发性周围神经病、小脑功能损害或前庭功能障碍有关，而前庭功能障碍患者听力保留，眩晕少见。其他合并症包括癫痫、周围神经病、酒精性心脏病、肝病、自主神经受累(如低体温)，但脑桥中央髓鞘溶解症少见。鉴于Wernicke脑病临床表现的多样性且诊断困难，欧洲神经病协会联盟(EFNS)提出4项诊断标准：饮食缺乏、眼征、小脑功能障碍和意识或记忆障碍(B级证据)；满足上述两项者，诊断灵敏度可达85％，而满足三项者诊断灵敏度仅为23％。

实验室检查方面，目前许多医疗中心均可直接检测血清硫胺及其磷酸酯水平。欧洲神经病协会联盟推荐的血液标本采集方法是：予维生素B1前采集2ml乙二胺四乙酸抗凝血清，避光保存。某些情况如SLC19A3基因突变者，硫胺水平正常也不能作为排除Wernicke脑病的依据。

影像学检查对于Wernicke脑病具有较高的诊断价值。Cerase等报告，发病早期CT平扫和增强扫描可无阳性发现，发病6天后CT平扫即可发现乳头体和中脑导水管周围灰质低密度区。Jung等认为，早期病理改变以细胞水肿为主，血管源性水肿滞后，此时血-脑屏障尚未破坏，可解释发病早期CT增强扫描无阳性发现的原因。MRI对Wernicke脑病的诊断灵敏度约为53％、特异度高达93％，典型表现为第三和第四脑室侧壁、双侧丘脑内侧和中脑导水管周围灰质对称性长T1、长T2信号，DWI高信号。维生素B1治疗后48小时，T2WI异常信号即可消失，FLAIR成像异常信号可在治疗1周后可消失。其他不典型受累部位包括小脑齿状核、脑神经、尾状核、中脑红核、胼胝体压部和大脑皮质等。该例患者发病初期MRI即可见第三脑室侧壁、双侧丘脑内侧等部位典型表现，DWI序列高信号；予维生素B1治疗，发病20天时病灶明显消退，至55天时病灶完全消失。上述影像学表现与尸检结果基本一致。Harper的尸检结果显示，各部位受累比例依次为乳头体萎缩(75％)、脑室扩张(34％)、小脑萎缩(34％)、大脑萎缩(21％，以额叶为主)、脑室周围出血(5％)；光学显微镜下的特征性表现为红细胞外溢至血管周围间隙，部分病例出血延伸至脑实质内，形成微出血球，受累部位依次为乳头体(99％)、第三脑室侧壁(61％)、丘脑(61％)、中脑(50％)、脑桥(50％)和延髓(33％)。

Wernicke脑病治疗原则以维生素B1为主，不良反应发生率较低。英国报道的维生素B1肌肉注射不良反应发生率约为4/万、静脉滴注为10万，主要表现为过敏反应和支气管哮喘。鉴于安全、简单、经济、有效原则，欧洲神经病协会联盟推荐静脉滴注，初始剂量为mg(3次/d)，2天后改为mg(1次，d)，连续治疗5天后改为mg(1次/d)序贯给药，同时辅助其他B族维生素治疗。需要强调的是，务必在静脉补充葡萄糖前肌肉注射维生素B1。维生素B1治疗后眼肌麻痹症状改善最早出现，可在注射后数小时或数日内即好转；其次为共济失调；意识状态可在治疗后数13至数周内改善；患者远期可遗留多项神经功能缺损症状，包括水平震颤(60％)、步态异常(60％)、长久学习能力下降或记忆障碍(80％)。影像学改善与临床同步，该例患者病程早期外院疑诊Wernicke脑病时，即及时予维生素B1治疗，其临床症状与体征获得明显改善，入院后MRI所显示的病灶范围也明显缩小。

综上所述，Wernicke脑病临床表现复杂，除影像学检查外，缺乏其他有效的辅助诊断手段，早期诊断难度较大，但早期及时进行维生素B1治疗可显著改善患者预后。因此，对于临床疑似Wernicke脑病的患者应尽早行头部MRI检查，条件允许时建议进一步行DWI和ADC检查，甚至MRI增强扫描，但MRI无阳性发现者亦不能排除Wernicke脑病，应尽早行维生素B1诊断性治疗，对于无禁忌证的患者，推荐首选静脉给药途径。

中国现代神经杂志年12月第14卷第12期

作者：医院神经外科（丰倩）中国医学科学院北京协医院神经科（姚明高晶崔丽英）

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