案例分享脊髓小脑共济失调

脊髓小脑共济失调((SpinocerebellarAtaxia,SCA)，是患者的小脑、脑干和脊髓由于病变而产生退行性变性萎缩所致。据非官方报道统计数据保守估计全世界的患病率约为3/10万。这是一种罕见的常染色体显性遗传病，也就是患者后代中每个人都有一半的概率会遗传这种病，若后代不幸患病，那么他的后代也将有50%的几率遗传该疾病。

年5月，由国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部门联合发布国家《第一批罕见病目录》将SCA疾病收录在内。

与很多遗传病在儿童期就能发现不同，SCA绝大多数都是在成年后隐袭起病，从发病初期的步履不稳，肢体摇晃，到中期的肌肉不协调感加重、吞咽困难，多数患者在患病后期逐渐无法站立，需靠轮椅代步，最后逐渐失去意识。一般来说患者的心智能力沒有异常。因患者走路摇摆状像企鹅一样，因此又称为“企鹅家族”。中国最常见的一种SCA亚型为脊髓小脑性共济失调3型，也称马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph，MJD)。

SCA共同症状体征：

①30-40岁隐袭起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者;

②下肢共济失调为首发症状，表现走路摇晃、突然跌倒和讲话含糊不清，以及双手笨拙、意向性震颤、眼球震颤、痴呆和远端肌萎缩等;

③检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、痉挛步态、音叉振动觉及本体觉丧失。通常起病后10-20年不能行走。

除共同临床表现外，各亚型有各自的特点：

SCA亚型

特征

SCA1

周围神经病变，眼肌麻痹，上视不能较明显

SCA2

上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显，痴呆

SCA3

肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼、感觉丧失

SCA5

病情进展非常缓慢，症状较轻

SCA6

有时发作性共济失调、早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕

SCA7

视网膜病变、视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出

SCA8

常有发音困难

SCA10

纯小脑征和癫痫发作

按照分子遗传学分类，迄今为止共发现SCA有30多种亚型。近年来大部分亚型的基因已被定位克隆，并且明确了三核苷酸重复序列动态突变，即致病基因内三核苷酸(CAG)n的拷贝数逐渐增加的突变是主要致病原因，又被称为多聚谷氨酰胺疾病(PolyQ病)。体征性的病理标志是在亚细胞位点上出现了由多聚谷氨酰胺序列聚集形成的突起，这些聚集物出现在神经元的核内形成包涵体。这些蛋白中的一部分如果出现在细胞质中，就会导致SCA2；如果出现在细胞膜上则会引起SCA6。人们发现，这些蛋白质在细胞内重新分布，并构成泛醌素-蛋白酶通路的组成成分。由此引起假设:异常扩增的多聚谷氨酰胺序列可能引起宿主蛋白的瀑布样毒性效应。

总之，我们将这30多种亚型分为三大类：

①多聚谷氨酰胺异常重复扩展类SCA亚型;

②非编码区异常重复扩展类SCA亚型;

③致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变(点突变、插入/缺失突变等)。

SCA具有遗传异质性，SCA基因突变改变蛋白的性质，实质无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素结合，共同以蛋白酶体的符合体形式转运至核内，这种核内蛋白聚集可能影响细胞核的功能。

SCA3(MJD)：基因位于14q24.3-32，年，Kawaguchi等将该致病基因克隆到14q32.1,即ATXN3基因(也称MJD1基因)，Ataxin-3是半胱氨酸蛋白酶家族的一种去泛素化酶。年，Ichikawa等首次报道了ATXN3基因的结构，认为在基因组中该基因含有11个外显子，再次基因的第10个外显子上，(CAG)n三核苷酸重复扩增，形成(CAG)n短串联重复序列(shorttandemrepeat，STR),正常人(CAG)n重复次数大约为12到44，而SCA3/MJD患者(CAG)n异常重复扩增可达61到87。ATXN3基因编码的蛋白即为ataxin-3蛋白。野生型ataxin-3蛋白是一个相对分子质量为(40-43)×的小分子蛋白，广泛表达于中枢神经系统以及其他组织的细胞质和细胞核中。突变型的ataxin-3蛋白相对分子质量较大，其原因为C末端有延长的polyQ肽链。研究显示，扩展突变型polyQ编码的ataxin-3蛋白中所含的polyQ蛋白大多为截短的polyQ蛋白，故产生polyQ蛋白毒性片段学说。并且，相对于全长polyQ蛋白而言，毒性片段越短、其细胞毒性越强。年中国科学院动物研究所唐铁山研究组通过免疫沉淀及质谱分析发现p53是ATX-3的一个新底物。ATX-3可通过调控p53的泛素化水平密切调节p53的稳定性及活性。另外，polyQ异常延长增强了ATX-3与p53的结合，通过上调对p53的功能调节，诱导更多的晚期细胞凋亡/细胞坏死，进而导致p53依赖性的神经细胞死亡和退行。目前SCA3的发病机制还不清楚，普遍认为其与ataxin-3（ATX-3）蛋白C末端多聚谷氨酰胺（polyQ）的异常延长密切相关。

下表为已鉴定致病基因的SCA

Ataxia

Locus

Gene

TypeofMutation

ProteinorComplex

OMIM

CodingRepeatExpansions：CAG异常重复扩展

DRPLA

12p13.31

ATN1

(CAG)n

Atrophin1

SCA1

6p23

ATXN1

(CAG)n

Ataxin1

SCA2

12q24

ATXN2

(CAG)n

Ataxin2

SCA3/MJD

14q32.1

ATXN3

(CAG)n

Ataxin3

SCA6

19p13

CACNA1A

(CAG)n

Calciumchannel,voltage-dependent,P/Q-type,α-1Asubunit

SCA7

3p14

ATXN7

(CAG)n

Ataxin7

SCA17

6q27

TBP

(CAG)n

TATAboxbindingprotein

NoncodingRepeatExpansions：非编码区异常重复扩展

SCA8

13q21.33

ATXN8,ATXN8OS

(CTG*CAG)n

Ataxin8andATXN8oppositestrand(nonproteincoding)

SCA10

22q13.31

ATXN10

(ATTCT)n

Ataxin10

SCA12

5q32

PPP2R2B

(CAG)n

Proteinphosphatase2,regulatorysubunitB,β

SCA31

16q21

BEAN1

(TGGAA)n

Brainexpressed,associatedwithNEDD4,1

SCA36

20p13

NOP56

(GGCCTG)n

NOP56ribonucleoproteinhomologue(yeast)

OtherTypesofMutations：致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变

SCA5

11q13.2

SPTBN2

Pointmutations

Spectrin,β,nonerythrocytic2

SCA11

15q15.2

TTBK2

Pointmutations

Tautubulinkinase2

SCA13

19q13.33

KCNC3

Pointmutations

Potassiumvoltage-gatedchannel,Shaw-relatedsubfamily,member3

SCA14

19q13.42

PRKCG

Pointmutations

ProteinkinaseC,λ

SCA15/16/29

3p26.1

ITPR1

Pointmutations,largedeletions

Inositol1,4,5-trisphosphatereceptor,type1

,

SCA18

7q31.1

IFRD1

Pointmutations

Interferon-relateddevelopmentalregulator1

SCA19/22

1p13.2

KCND3

Pointmutations,smalldeletions

Potassiumvoltage-gatedchannel,Shal-relatedsubfamily,member3

SCA20

11p11.2-q13.3

Notapplicable

Genomicduplication

Regionwith≥12genes

SCA23

20p13

PDYN

Pointmutations

Prodynorphin

SCA26

19p13.3

EEF2

Pointmutations

Eukaryotictranslationelongationfactor2

SCA27

13q34

FGF14

Pointmutations

Fibroblastgrowthfactor14

SCA28

18p11.21

AFG3L2

Pointmutations

AFG3adenosinetriphosphatasefamilygene3–like2(Saccharomycescerevisiae)

SCA35

20p13

TGM6

Pointmutations

Transglutaminase6

缩写：DRPLA：齿状核红核苍白球路易体萎缩症;HGNC:人类基因组组织基因命名委员会;MJD，Machado-Joseph病

患者1血液样本送康旭医学检验所，检测项目：共济失调+脊髓小脑性共济失调(SCA)1，2，3，6，7，8，12，17型，发现受检者在SCA1,2,6,7,8,12,17型基因座上的(CAG)n重复数均未超过正常范围，受检者之女儿、受检者之姨弟在SCA3型基因座上的(CAG)n重复数未超过正常范围。受检者、受检者之母亲和受检者之姨在SCA3型基因座上的(CAG)n重复数超过正常范围。在受检者ANO10基因上发现c.CG的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第号氨基酸Ser的密码子变成终止密码子(p.SerTer)，从而使肽链合成提前终止，为无义变异。该变异可能导致蛋白质功能受影响;在受检者CAMTA1基因发现c.-6CA的杂合核苷酸变异，为剪切变异，该变异可能导致蛋白质功能受影响。具体结果如下：

患者2血液样本送康旭医学检验所，检测项目：神经系统大包。具体结果如下：

在受检者CCDC88C基因发现c.CT（编码区第号核苷酸由C变为T）、c.GA（编码区第号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第号氨基酸由Arg变为Cys（p.ArgCys）、第号氨基酸由Arg变为His（p.ArgHis），均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证情况请参见上表。变异c.CT的致病性尚未见文献报道；变异c.GA的致病性已经文献报道，与脊髓小脑性共济失调（Spinocerbellarataxia）相关，参考文献：AnovelmissensemutationinCCDC88CactivatestheJNKpathwayandcausesadominantformofspinocerebellarataxia.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：Genomes、dbSNP）。CCDC88C基因是脊髓小脑共济失调40型(Spinocerebellarataxia40)的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD)；也是常染色体隐性遗传非综合征性脑积水(Hydrocephalus,nonsyndromic,autosomalrecessive)的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。

目前医学遗传学已证实SCA有遗传早现现象与基因组印记现象。三核苷酸重复次数与发病年龄呈反比，与病情严重程度成正比，即(CAG)n重复次数越多，发病年龄越早且临床症状越重。基因组印记为(CAG)n重复次数在世代传递中会发生变化，多数(CAG)n重复数有父系遗传扩增而母系缩减倾向。

SCA致病基因的检测为症状前诊断、产前诊断(羊水穿刺)提供了可靠依据，已经成为目前预防、阻止该病发生的首选策略。有SCA家族史的健康人应及早进行基因检测，预防和延缓疾病发生发展。结婚生育时应积极进行遗传咨询和产前诊断，尽可能减少携带致病基因患儿的出生。

经过基因确诊的家庭如果有生育计划，可以尝试通过第三代试管婴儿技术在胚胎阶段进行基因检测，从中挑选不携带致病变异的胚胎进行移植，从而阻断这一疾病在家族中的传递。

康旭医学检验所致力于提供最优质服务，为医疗工作者和患者在诊治过程中提供便利。

目前没有针对SCA有效的治疗方法，对症治疗可在一定程度上缓解症状。

临床对症治疗：对于出现的强直等锥体外系症状，口服左旋多巴可缓解症状；巴氯酚（氯苯氨丁酸）可减轻肌肉痉挛，金刚烷胺可使共济失调症状得到改善；如果同时存在共济失调和肌阵挛症状，可首选氯硝西泮治疗；神经营养药物如三磷酸腺苷（ATP）、肌苷和维生素B族药物、辅酶A等可以试用治疗。

基因治疗及神经干细胞移植：基因治疗尚在研究阶段，原理多为选择性抑制SCA致病基因表达。干细胞移植手术已在国内临床上相继开展，其基本原理为诱导多能干细胞分化为神经干细胞，替换受损细胞，并通过旁分泌作用为神经传导提供更好的微环境。但其有效性和安全性还有待于进一步观察研究。

物理治疗及辅助行走机械对缓解症状具有一定效果。SCA的临床主要治疗目的为减轻症状，延缓疾病恶化速度，提高患者生活质量。

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