新基因OMIM更新AFG3L2

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推送日期：08/13/

OMIM号：

疾病：视神经萎缩12型（OPTICATROPHY12，OPA12）

基因：AFG3L2

视觉萎缩12型(OPA12)是一种常染色体显性神经系统疾病，以视力缓慢进行性损害为特征，发病年龄在10岁左右，也有晚发型案例报道。患者通常有色觉障碍、畏光、视盘苍白、视神经萎缩和视网膜神经纤维层厚度下降。部分患者可能会表现出更多神经学特征，包括智力发育受损、肌张力障碍、运动障碍或共济失调(Caporali等)。OPA12是由18p11染色体上的AFG3L2基因()杂合突变导致，Charif等()和Baderna等()报道的家族中OPA12的遗传方式与常染色体显性遗传一致，从而确定疾病的遗传方式。AFG3L2基因杂合突变也可导致脊髓小脑共济失调28型(SCA28;)，AFG3L2基因双等位基因突变可导致常染色体隐性痉挛性共济失调5型(SPAX5;)。这些疾病有一些重叠的特征，提示表型谱与AFG3L2突变相关。

临床案例

Charif等()报告了一对患有视神经萎缩及智力发育受损的父子。在父亲12岁时（现48岁）出现了视力障碍，包括视力下降、畏光和色觉障碍，并且中度视盘苍白，OCT结果提示视网膜神经纤维层厚度中度下降。儿子（18岁）在14岁时因智力发育受损(智商为47)，入院，检查结果为视力受损、重度视盘苍白、视网膜神经纤维层厚度下降。颅脑MRI提示视神经束缩小、视神经交叉萎缩。两例患者均未表现出共济失调、痉挛或小脑症状。

Colavito等()报导了一名19岁的意大利男性，自6岁起就有视力障碍史，存在色觉受损、畏光、视神经苍白以及视觉诱发电位受损，无其他的神经学特征，也不存在痉挛、共济失调或智力发育受损的症状。Baderna等()报导了一名20岁左右的男性，在4岁左右出现视神经萎缩、视力受损和色觉受损，其病情进展较为缓慢，20岁时存在明显的视盘苍白。在其18岁时，被诊断为复发缓解多发性硬化症，脑成像提示广泛的脱髓鞘病变。家族病史对于轻度视神经萎缩的家族成员诊断存在重要意义，所有家庭成员包括先证者均无脊髓小脑共济失调的迹象。

Caporali等()报导了来自10个不相关家庭的患病个体，大多数患者童年时就出现了视觉问题（部分在成年后才出现），临床特征包括进行性视力丧失、视盘苍白和视神经萎缩。部分患者存在其他可变的神经特征，包括感音神经性耳聋、智力发育受损、肌张力障碍和痉挛。其中1个家族(F6)患者携带OPA12基因杂合突变，另1个家族患者携带为AFG3L2基因复合杂合突变（2个位点），表型与SPAX5一致，这些发现扩展了AFG3L2基因突变相关的表型。

分子遗传学

在患OPA12的父子中，Charif等()发现AFG3L2基因存在杂合错义突变(RC;.)。经全外显子测序及Sanger测序证实变异发生在AAA结构域的一个高度保守的残基上，但没有对变异进行功能研究，也没有对患者的细进行的研究。两例患者均无共济失调或痉挛症状，但均存在轻度至中度智力发育受损，这可能与AFG3L2突变有关，也可能无关。

Colavito等()发现一名OPA12男性患者（19岁，意大利）携带AFG3L2基因RC杂合突变。此突变患者的携带情况已经经全外显子组测序和Sanger测序证实，患者母亲（无症状）为野生型，由于无法获得父亲的DNA，故未检测。此病例同样没有进行变异的功能研究及患者细胞的研究。患者仅有视神经萎缩症状，无其他神经症状（包括共济失调缺失、小脑体征或智力发育受损）。

Baderna等()在一个OPA12家族中3代的5个受影响个体中发现了一个杂合错义变异，影响AFG3L2基因AAA区域附近的保守残基(GE;.)。体外功能表达研究表明，GE突变使AFG3L2活性丧失，导致L-OPA1的降低，以及与OMA1过度激活相关的S-OPA1的积累。这些异常与线粒体形态、动态改变以及线粒体破碎增加有关。

Caporali等()在10个不相关的OPA12家族的患者中发现了AFG3L2基因的杂合错义突变(见.;.-.)。这些突变在gnomAD数据库中未收录，变异在大多数家族中是常染色体显性遗传，其中有2例患者是新生变异。大多数突变定位于ATPase结构域，与SCA28或SPAX5突变相反，后者倾向于影响蛋白水解结构域。对几个突变进行了功能研究，在敲除AFG3L2基因同源序列的酵母中表达表明，突变蛋白无法挽救缺陷氧化磷酸化(OXPHOS)表型，亦损害AFG3L2相关的mAAA复合物蛋白水解酶和位错酶活性，与功能丧失一致。与S-OPA1相比，患者成纤维细胞的L-OPA1水平降低()，提示长OPA1蛋白水解增多，短OPA1蛋白异常积累。尽管OXPHOS复合体活性正常，但证明其与线粒体分裂增加有关。研究结果表明，AFG3L2功能障碍导致的OPA1加工不平衡导致线粒体动力学缺陷，导致视神经萎缩。作者指出，这一机制符合线粒体视神经病变的致病机制——视网膜神经节细胞易引发线粒体功能障碍。

参考

文献

[1]BadernaV,SchultzJ,KearnsLS,etal.AnovelAFG3L2mutationclosetoAAAdomainleadstoaberrantOMA1andOPA1processinginafamilywithopticatrophy[J]..

[2]CaporaliLeonardo,MagriStefania,LegatiAndreaetal.ATPaseDomainAFG3L2MutationsAlterOPA1ProcessingandCauseOpticNeuropathy.[J].Ann.Neurol.,,88:18-32.

[3]CharifMajida,RoubertieAgathe,SalimeSaraetal.AnovelmutationofAFG3L2mightcausedominantopticatrophyinpatientswithmildintellectualdisability.[J].FrontGenet,,6:.

[4]ColavitoDavide,MaritanVeronica,SuppiejAgneseetal.Non-syndromicisolateddominantopticatrophycausedbythep.RCmutationintheAFG3likematrixAAApeptidasesubunit2gene.[J].BiomedRep,,7:-.

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