新基因OMIM更新GAD1

推送日期：/12/18

OMIM号：

疾病：发展性及癫痫性脑病89型（Developmentalandepilepticencephalopathy89，DEE89）

基因：GAD1

生长

其他：未能茁壮成长、整体生长不佳

头颈

头部：斜头畸形(部分患者)

面部：面部畸形(部分患者)、双颞狭窄、面中部发育不全、下颌后缩、扁平脸、人中平浅

耳部：耳朵畸形

眼部：缺乏视觉接触、眼距宽、斜视、睑裂下斜、眼球震颤

鼻子：低鼻梁、宽鼻梁、鼻孔前倾

嘴：上唇薄、上颚高拱、腭裂

胸部

外部特征：胸廓短宽

腹部

外部特征：脐膨出(部分病人)、脐疝

骨骼

挛缩

脊柱：脊柱侧凸

四肢：挛缩

手：小手、屈曲指、远端趾骨短、指尖垫突出、拇指内收

脚：高足弓、船底状脚、足畸形

皮肤指甲头发

皮肤：血管瘤

头发：前额卷发、多毛症

神经系统

中枢神经系统：全面发育迟滞、重度智力残疾、失语、轴向张力减退、周围张力亢进、周围痉挛状态、痉挛性四肢瘫、肌张力过高、反射亢进、肌张力障碍(部分患者)、头部控制能力弱、不能行走、精细运动技能、癫痫、婴儿痉挛症、肌阵挛性发作、脑电图显示高度节律失常、脑电图显示抑制-爆发模式、脑部影像异常(部分病人)、大脑萎缩、小脑萎缩

其他

出生时的发病、儿童期死亡(某些患者)、氨己烯酸治疗可控制癫痫发作

发展性及癫痫性脑病89型(DEE89)由染色体2q31上GAD1基因()的纯合突变引起，是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是重度全面发育迟缓、智力发育受损、言语障碍，由于轴向张力减退和痉挛性四肢瘫不能坐或行走，在出生后几天或几个月癫痫发作。脑电图提示抑制-爆发模式或高度节律失常，符合DEE或West综合征的临床诊断。更多特征包括关节挛缩伴足部畸形、面部特征伴腭裂和脐疝。患者运动技能较差，眼神交流差，语言发育缺乏。部分患者在婴儿期或幼儿期死亡。脑成像可为正常或显示非特异性异常(Chatron等，年)。Chatron等()发现氨己烯酸可以减少GABA的分解代谢，可在部分DEE89患者中控制癫痫发作。然而，这些患者仍然存在严重的全面发育迟缓。

01

临床案例

Chatron等()报告了来自6个无亲缘关系家庭中存在类似神经发育障碍的11名患者。这些患者来自阿尔及利亚(A家系)、埃及(B家系)、土耳其(C家系和E家系)、伊朗(D家系)和巴西(F家系)，使用全外显子组或全基因组测序及GeneMatcher程序鉴定出GAD1基因双等位基因突变。其中4名患者在婴儿期或幼儿期死亡，其余患者年龄在15个月到12岁之间。患者均在出生后的头几天或几周内出现癫痫发作，发作类型包括癫痫性痉挛、眼痉挛和肌阵挛性发作，脑电图提示抑制-爆发模式，符合新生儿DEE或高度节律失常及West综合征的临床诊断，6例患者最终通过抗癫痫药物控制癫痫发作。患者存在严重的发育障碍、智力残疾、语言缺失、轴向肌张力下降、周围性痉挛伴肌肉张力升高和反射亢进，部分患者存在张力失调的动作。其他的可变特征包括脊柱侧凸、马蹄内翻足、关节挛缩、脐膨出、面部畸形伴腭裂，然而，并不是所有的患者都存在这些特征。埃及家系中的两个患者存在最严重的畸形特征，4例脑影像正常，5例出现轻度变异性异常，包括进行性大脑、小脑萎缩、胼胝体发育不全、颈后部交界性切迹。2例患者(患者2和4)未进行脑成像。详细的病例描述提示患者存在严重的发育迟缓，有时表现为退行、视觉接触差或无视觉接触、言语障碍、头部控制差、因痉挛性四肢瘫而不能坐或行走、粗大和精细运动技能受损以及整体生长差。

02

分子遗传学

Chatron等()在5个无亲缘关系家系的DEE89患者中发现GAD1基因的纯合突变(.-.)。使用全外显子组或全基因组测序及GeneMatcher程序鉴定出GAD1基因双等位基因突变，经Sanger测序证明突变家系共分离。鉴定出2个无义突变，1个移码突变，1个剪接突变，1个框内缺失和1个错义突变。对剪接突变和框内缺失的研究表明，前者改变了剪接，后者在正常水平表达。未对变异和患者细胞进行其他的功能研究，但所有变异都预测会导致蛋白功能丧失。Chatron等()指出，由于GAD1基因参与神经系统的抑制性突触传递，功能丧失可能导致运动神经元过度兴奋驱动，导致癫痫和肌张力过高，且这在患者中已观察到。

03

动物模型

GABA除了作为一种抑制性神经递质的作用外，还被认为参与了神经系统的发育和可塑性。Asada等()发现Gad67-/-小鼠按预期的出生频率出生，但在出生后的第一个早晨死于严重的腭裂。新生Gad67-/-小鼠大脑皮层中GAD活性和GABA含量分别降低至20%和7%。然而，它们的大脑并没有显示出任何可识别的缺陷。之前的药理学和遗传学研究表明GABA参与腭形成，但这是第一次证明gad67衍生的GABA在非神经组织发育中的作用。

参考文献

[1]AsadaH,KawamuraY,MaruyamaKetal.Cleftpalateanddecreasedbraingamma-aminobutyricacidinmicelackingthe67-kDaisoformofglutamicaciddecarboxylase.[J].ProcNatlAcadSciUSA,,94:-9.

[2]ChatronNicolas,BeckerFelicitas,MorsyHebaetal.Bi-allelicGAD1variantscauseaneonatalonsetsyndromicdevelopmentalandepilepticencephalopathy.[J].Brain,,:-.

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