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刘哲（四川大学）

脑桥小脑发育不全（Pontocerebellarhypoplasia，PCH）是一组涉及脑发育的神经系统疾病，该病会对患者的脑桥和小脑功能造成严重损害。患者通常幼年发病且病情随病程的发展日渐加重，病征主要表现为头小畸形、整体发育延迟、行动不便以及轻度至重度智力障碍[1,2]。迄今为止，已经发现了十几个基因与PCH的发生和发展有关。最近，通过对病人基因组测序在TBC1D23上发现了PCH的新型致病突变[3-5]。在哺乳动物细胞中，TBC1D23定位于高尔基体上。通过与内吞体上蛋白质FAM21结合，TBC1D23将内吞体囊泡募集到高尔基体上，从而介导从内吞体到高尔基体的囊泡运输[6,7]。但是，TBC1D23突变导致PCH的分子机制还并不清楚。

年10月，四川大学贾大课题组在PNAS上发表了题为StructuralandfunctionalstudiesofTBC1D23C-terminaldomainprovidealinkbetweenendosomaltraffickingandPCH的长文，证实囊泡运输的缺馅是导致PCH的重要原因，在探索PCH的分子机制上迈出了重要的一步。近日，该团队在PLoSBiology上发表题为StructureofTBC1D23N-terminusrevealsanovelroleforrhodanesedomain的文章，进一步完善了TBC1D23突变在PCH发生中的作用机制。

图1Tbc1d23C端在斑马鱼HuC神经发育中的重要作用（P1和P2指病人的突变体mRNA，缺少C端）

在PNAS一文中，作者发现tbc1d23敲减的斑马鱼能较好地模拟携带TBC1D23突变体病人在神经发育和运动机能上的多种表型。TBC1D23基因突变导致在这些病人身上只表达C端结构域缺失的蛋白。利用斑马鱼模型，作者发现Tbc1d23的C端结构域在脑和神经发育起着不可或缺的作用（图1）。作者还发现Tbc1d23在细胞中囊泡运输的功能与其在斑马鱼神经发育中的功能正相关，因此提出囊泡运输的缺陷是TBC1D23突变引起PCH的内在机理（图2）。基于该研究的新颖性，囊泡领域知名专家Dr.PeterCullen(英国UniversityofBristol教授、Wel