新进展李世华李晓江等在脊髓小脑共济失

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iNature

脊髓小脑共济失调17（SCA17）是由TATA盒结合蛋白（TBP）中的聚谷氨酰胺（polyQ）扩展引起的。SCA17中小脑中的选择性神经变性引发了一个问题，即为什么普遍表达的polyQ蛋白会在不同polyQ疾病的不同大脑区域引起神经变性。年2月27日，暨南大学李世华，李晓江及中南大学/埃默里大学PanYongcheng共同合作在NatureCommunications在线发表题为“Cerebellum-enrichedproteinINPP5Acontributestoselectiveneuropathologyinmousemodelofspinocerebellarataxiastype17”的研究论文，该研究通过立体定位注射腺相关病毒在成年野生型小鼠的不同大脑区域表达突变型TBP，发现成年小脑神经元特别容易受到突变型TBP的影响。在SCA17敲入小鼠中，突变型TBP抑制SP1介导的基因转录，从而下调INPP5A（一种在小脑中高度丰富的蛋白质）。CRISPR/Cas9介导的野生型小鼠小脑中Inpp5a的缺失导致浦肯野细胞变性，而Inpp5a过表达降低SCA17敲入小鼠的肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）水平并改善浦肯野细胞变性。该研究证明了组织特异性蛋白对polyQ蛋白介导的选择性神经病理学的重要贡献。

聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是由CAG三核苷酸重复扩增引起的一组神经退行性疾病。迄今为止，已经鉴定出九种polyQ疾病：六种脊髓小脑共济失调（SCA），亨廷顿舞蹈病（HD），牙本质–Palluidolussian萎缩，脊髓小球性肌萎缩症。polyQ疾病的一个有趣的病理特征是，广泛表达的扩展polyQ蛋白在每种疾病的不同大脑区域引起选择性神经变性。例如，HD的特征是纹状体中的棘突神经元优先丢失，而大多数SCA疾病则表现出小脑萎缩和浦肯野细胞严重丢失。polyQ疾病中的选择性神经变性与其他年龄相关性神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病）中的神经元脆弱性相似，并强调了了解其机制以开发有效的神经退行性疾病治疗的重要性。

然而，尽管polyQ疾病具有单基因性质，但了解这些疾病中的选择性神经变性已被证明极具挑战性。这是因为大多数polyQ蛋白的功能尚待确定。因此，研究一个表征良好的蛋白质中的polyQ扩增将提供一个更好的机会来了解polyQ疾病的发病机理并克服先前的挑战。17型脊髓小脑共济失调（SCA17）是由TATA盒结合蛋白（TBP）中的polyQ扩展（41谷氨酰胺）引起的。TBP是一个特征明确的转录起始因子，在由RNA聚合酶II转录的真核基因的激活中起关键作用。

文章模式图

与其他polyQ疾病蛋白相似，突变型TBP在大脑和周围组织中普遍表达，但优先引起小脑神经变性。鉴于TBP具有良好的功能特点，并且在SCA17中有明显的小脑变性，因此SCA17可能是研究选择性神经病理学机制的理想疾病模型，这对于理解其他SCA疾病的发病机理也具有重要意义。在本研究中，研究人员使用SCA17小鼠来探索突变型TBP如何选择性地影响小脑和Purkinje细胞。通过在野生型（WT）小鼠的不同大脑区域中通过腺相关病毒（AAV）表达突变型TBP，研究人员发现小脑是最脆弱的大脑区域。

使用内源性表达突变型TBP的SCA17敲入小鼠，研究人员发现INPP5A是一种在小脑中高度丰富的蛋白，可作为肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）第二信使的终止子起作用。这是由于突变型TBP与转录因子SP1异常结合而导致的Inpp5a转录降低。此外，在小脑中改变INPP5A可以调节SCA17敲入小鼠的IP3水平和小脑变性。这些发现揭示了一种组织特异性蛋白，该蛋白在小脑的明显病理中起关键作用，并且还为SCA疾病提供了治疗靶标。

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