一文搞定PD与不典型帕金森综合征的鉴别诊

导读

与特发性帕金森病(PD)不同，不典型帕金森综合征包括路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)。本综述为临床指导方针以助PD和不典型帕金森综合征的鉴别诊断。

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前言

不典型帕金森综合征包括一组神经退行性疾病，共同表现为运动不能-强直综合征。其临床病程、预后、治疗均异于PD。

从神经病理学角度可分为共核蛋白病和tau蛋白病，前者包括PD、DLB和MSA；后者包括CBD和PSP。DLB与PD均为神经元内α-突触核蛋白沉积，而MSA为少突胶质细胞中α-突触核蛋白球状聚集。CBD和PSP均为神经元中tau蛋白聚集。

DLB通常表现为痴呆、精神症状和帕金森症状。MSA表现为进行性自主神经障碍，伴明显小脑性共济失调（MSA-C）或帕金森综合征（MSA-P）。PSP最常见的表现为核上性凝视麻痹和早期姿势不稳，称为理查森综合征（PSP-RS），但也有其他不典型的临床表现，包括PSP伴帕金森综合征（PSP-P）。CBD最常见的临床表现是顶叶皮质功能障碍和锥体外系症状，称为皮质基底节综合征（CBS）。

不典型帕金森综合征的早期诊断和准确鉴别诊断对于患者的治疗和预后十分重要。相关的临床诊断标准已被制定，但这些标准大多针对研究目的而开发，因此临床应用仍存在局限性，由此导致许多患者在早期临床病程中未被诊断。其次，很多用于帕金森综合征鉴别诊断的临床检查手段没有纳入诊断标准当中。此外，尚缺乏针对鉴别诊断的统一指南。综上所述，我们在此旨在提供最新的指导方针，以对PD、DLB、MSA、CBS和PSP进行鉴别诊断。

临床查体

仔细和全面的临床查体仍然是帕金森综合征鉴别诊断的基础，它至少应该包括以下几个方面。

锥体外系运动系统

运动迟缓是帕金森综合征的核心特征。在英国脑库标准中，运动迟缓被定义为自发运动的始动缓慢，而重复运动的速度和幅度逐渐降低。在新的运动障碍学会（MDS）帕金森病的临床诊断标准中，强调重复运动中幅度或速度的递减，而该递减通常不见于PSP或其他不典型帕金森综合征。

强直，即与速度无关的对被动动作的抵抗，在PD中通常表现为单侧发病和持续不对称性。对于大多数MSA-P患者和典型的CBS也是如此（也有CBS病例出现对称性）。PSP-P的强直也可能在疾病早期于四肢呈不对称性。相反，典型的PSP-RS表现为以中轴肌肉为主的特征性僵硬，而肢体最初可能基本上不受影响。颈部强直在早期PD未观察到，大多提示不典型帕金森综合征。

震颤通常见于帕金森综合征，为支持性指标但非诊断所需。虽然帕金森综合征可发生不同类型的动作和姿势性震颤，但静止性缓慢(4-6Hz)震颤，且在运动开始时受到抑制，主要见于PD或PSP-P，基本可以排除了MSA和CBS。如强直一样，震颤的单侧发作和持续性不对称有利于PD的诊断，对称性发作和持续性单侧不支持PD。

肌阵挛不见于PD、DLB和PSP，但常见于CBS和MSA。

PD在运动波动阶段经常出现肌张力障碍，通常表现为关期足部不对称性肌张力障碍。而MSA中的肌张力障碍通常不局限于关期，迅速发展为手或脚的固定的肌张力障碍；喉肌肌张力障碍可导致吸气性喘鸣或吸气性叹息。PSP中的肌张力障碍通常非波动性，影响颈部肌肉导致后仰（相应的颈部肌肉严重僵硬），影响额肌导致惊人的面相（Cowper’s征）。在CBS中，患肢肌张力障碍是与诊断相关的一个特征和常见症状。在MSA，颈项前屈对诊断有提示意义，但其是肌张力障碍所致还是颈部肌肉肌病所致仍无定论。

姿势异常在帕金森综合征中也很常见，包括弯曲姿势、驼背和比萨综合征。但不成比例的颈项前屈在早期PD中未观察到，提示为MSA。直立后倒在PD中也没有观察到，提示PSP。

在症状发作后3年内出现不明原因的姿势不稳并导致反复跌倒，更提示不典型帕金森综合征而非PD。

冻结，即运动中的突然停止或犹豫，通常见于PD的运动波动阶段。但早发性冻结通常见于血管性帕金森综合征或PSP/伴明显步态冻结的PSP(PSP-PGF)。

多巴胺治疗效果

多巴胺治疗对鉴别诊断有很大帮助。对多巴胺能有明确和明显疗效提示PD，而对大剂量左旋多巴缺乏可观察到的反应是PD的绝对排除标准。在PSP-P中，最初也有明显疗效。在MSA、PSP-RS和CBS中，运动不能-强直症状对多巴胺能反应很低；但多达三分之一的患者在疾病的早期阶段获益，但疗效并不随着病情进展而维持。

对于住院患者，建议对初治患者给予或mg左旋多巴治疗，或者对已治疗患者给予早晨剂量1.5倍的左旋多巴。对于左旋多巴反应不明显的患者，多潘立酮（3×20mg）24h后给予阿朴吗啡（50μg/kg体重）皮下注射可作为二线治疗。与治疗前基线相比，治疗后30分钟UPDRS第三部分（运动部分）改善至少30%被认为是阳性。对于门诊新患者，建议给予3×mg左旋多巴或等效剂量的多巴胺激动剂治疗，并在3个月后验证治疗效果（30%的UPDRSIII改善或患者及照顾者主观改善）。

多巴胺能治疗的副作用也有诊断价值。左旋多巴诱导的舞蹈样运动障碍，特别是在四肢，支持PD诊断，而在不典型帕金森综合征中非常不可能。但左旋多巴诱导的面部和颈部肌张力障碍（苦笑面容）也可能见于不典型帕金森综合征，但在MSA中很少发生。左旋多巴诱发的运动障碍通常不见于PSP。

眼运动障碍

眼球运动的临床检查对于神经退行性帕金森综合征的鉴别诊断必不可少。由于各种帕金森综合征的眼球运动改变存在重叠的地方，因此常规检查通常无法检测轻微的改变，需要技术手段，例如视频眼震图（VOG）。具体而言，PD患者表现出广泛的眼动功能紊乱，包括平滑追踪眼运动(SPEM)期间的扫视性侵犯、抑制控制受损和扫视性增益减低，而眼动速度通常正常。

MSA独特的眼动症状包括下视性眼震和凝视诱发震颤。可见SPEM损伤、过度的方波急跳、轻中度扫视不足以及前庭眼反射抑制受损。这些小脑型眼动障碍有助于MSA与其他帕金森综合征的鉴别诊断。

在PSP中，同名的核上性视神经麻痹是Richardson综合征(PSP-RS)的标志，但不存在于所有PSP亚型的各个阶段。PSP的眼动功能障碍包括垂直方向的自主注视范围明显受限，影响上下注视；眼球垂直扫视的速度和增益明显受损；频繁的方波急跳或眼睑失用；以及在注视过程中更频繁和更快速的非自主性扫视性侵犯。

感觉障碍

嗅觉减退与PD明显相关，经常发生在运动症状前期。最好通过UpSIT测试或嗅探棒检查。嗅觉减退强烈提示PD，而嗅觉正常提示不典型帕金森综合征。PD也报道了色觉缺陷，但其诊断相关性尚不清楚。

睡眠障碍

睡眠障碍可见于所有帕金森综合征，可能的原因有夜间运动不能、夜间精神病、不宁腿综合征、启动或维持睡眠障碍、白天嗜睡、睡眠发作和在老年人群中伴随的医疗问题（如夜尿症、抑郁症、睡眠呼吸暂停）。特发性REM睡眠行为障碍(iRBD)对共核蛋白病的PD、DLB或MSA有提示意义，因而具有诊断性价值，但未见于tau蛋白病的CBD和PSP中。使用REM睡眠行为障碍筛查问卷是最好的筛选手段，但同时需要多导睡眠图的客观确认。

自主神经功能障碍

自主神经功能障碍是MSA的核心特征（MSA-PMSA-C），但也经常出现在PD和DLB中(共核蛋白病)。对于其他帕金森综合征（tau蛋白病），自主神经症状可能是合并症。

特发性直立性低血压需要通过Schellong试验（卧立位试验）进行客观确认，最常见于MSA，但也发生于PD早期或DLB。PD或DLB在MIBG显像中表现为心脏交感显像下降，而MSA正常。

尿应激性尿失禁在老年患者中比较常见，因此在所有帕金森综合征可见。急迫性尿失禁在所有帕金森综合征非常常见，特别是PD。然而，无紧迫性和无明确病因的尿潴留高度提示MSA，而非其他帕金森综合征。

未用西地那非的勃起功能障碍，特别是清晨自发性勃起障碍，高度提示MSA。“勃起”或“阳痿”不够特异。

皮质功能障碍

额叶症状在PSP和CBD中经常出现，但在PD、MSA和DLB中不存在。我们推荐对所有帕金森患者进行病理性鼓掌征、抓握反射和掌跖反射测试。

顶叶征仅见于CBS。肢体失用和皮质感觉丧失提示CBS。言语失用症也被认为是CBS和PSP的特征。在严格意义上，眼睑“失用症”不被认为是失用症，因此被列为PSP的眼动标志特征。

认知测试

认知测试被认为是所有帕金森综合征患者鉴别诊断的关键，以评估轻度认知障碍的存在和受影响的认知区域。认知功能通常在DLB、CBD和PSP早期受损，而在PD和MSA早期被保留。

由于蒙特利尔认知评估（MoCA）在CBS、PSP和DLB中比较敏感，因此建议将其作为一般认知能力受损的筛选工具。

时钟绘制测试（能够绘制具有数字和数字正确定位的示意性时钟）有助于检测受损的视觉空间功能，该功能在DLB中通常受损。

拍手征（拍掌三次后不能停止）用于额叶去抑制检测，更常见于PSP和CBS。

言语流利性降低常见于PSP（有时可见于CBS）。

执行功能障碍可以用Luria运动序列任务（拳-边-掌序列任务）来测试，PSP早期通常受损，与其他帕金森综合征相反。

影像

磁共振影像（MRI）已被广泛地应用于帕金森综合征的诊断和鉴别诊断，建议执行FLAIR、T1和T2*序列。

标准T1加权和T2-/质子密度加权序列在PD中无特异性改变，主要用于排除血管病变等病因。磁敏感性加权MRI检测黑质小体-1越来越被应用于PD，正常人3TMRI的SWI序列上黑质后外侧呈线性或逗号样高信号，类似于“燕尾”结构，PD患者由于铁沉积、黑质萎缩等异常，表现为黑质小体-1高信号消失，即“燕尾征”消失。

在其他神经退行性帕金森综合征，结构性MRI显示出特征性的表现（至少在晚期）：PSP可见中脑萎缩、中脑直径减小、中脑和脑桥区比率降低（中脑对脑桥区）以及不太一致的额叶萎缩（包括前额叶/运动前皮质，额叶胼胝体的白质）。MSA可见T2壳核低信号或壳核外侧缘高信号（壳核裂隙征）、桥脑和小脑蚓部萎缩、桥脑或小脑中脚的信号变化，包括“十字征”征和壳核萎缩。

磁共振帕金森指数（即桥脑面积/中脑面积×小脑中脚宽度/小脑上脚宽度）有助于PSP、PD和MSA-P的鉴别。最近研究显示中脑正中矢状位面积对于鉴别PSP最可靠，脑桥正中矢状位面积对于MSA-C最可靠，中脑正中矢状位面积/脑桥正中矢状位面积比值可用于鉴别PSP和MSA-C。此外，有两种不同的模式方法用于鉴别诊断：第一，全自动阿特拉斯脑容量测量与支持向量机分类可靠地自动鉴别帕金森综合征。其次，利用中脑、壳核和小脑灰质体积建立的预测模型能够以较高的敏感性和特异性区分PD和MSA和PSP。

此外，弥散加权成像在PD中未见异常，但在其他帕金森综合征中可见弥散受限，即在PSP的小脑上脚和MSA的壳核。

关于放射性影响，PD的MDS临床诊断标准强调通过FPCITSPECT评估评估突触前多巴胺功能以反映黑质纹状体完整性，目前被批准商业化使用的只有I-fluoro-propyl-CIT，可鉴别伴震颤PD与特发性震颤、DLB与阿尔茨海默病，而其他神经退行性帕金森综合征则显示突触后纹状体多巴胺能变性。IIBZM-SPECT对纹状体多巴胺D2/D3受体显像诊断不典型帕金森病与PD的价值有限，且容易出现假阳性和假阴性结果。

在特定的鉴别诊断中，例如伴有明显自主神经功能障碍的PD与MSA，用IMIBG显像/SPECT绘制心脏交感神经支配图是有用的。为了鉴别诊断，18F氟脱氧葡萄糖-PET诊断准确性比较高，因为通过成像大脑疾病特异性模式可以实现对神经退行性帕金森病的准确鉴别诊断。

在帕金森病的鉴别诊断中，不推荐使用CT，而脑实质超声检查可保留给有特殊殊经验的检查者。

总结

虽然共核蛋白病和Tau病在临床和神经病理上非常不同，但它们仍被归结为帕金森综合征。特别是在疾病的早期阶段，只靠临床检查准确鉴别诊断非常困难。病史和临床检查对于诊断固然重要，但神经病理学仍是决定性因素。影像学应用越来越广泛，对诊断有重要辅助意义。但是应该意识到目前的疾病分类不是一成不变，将来肯定会出现一些新的不典型帕金森综合征的分类。因此，需要定期的专家会议来讨论和提出建议。

文献索引：G.U.H?glingeretal.DifferentiationofatypicalParkinsonsyndromes.JNeuralTransm(Vienna)Aug;(8):-4.

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